连续化结晶方法在β-内酰胺类抗生素合成中的应用及连续化结晶系统技术方案

本发明专利技术提供了一种连续化结晶方法在β‑内酰胺类抗生素合成中的应用及连续化结晶系统。该连续化结晶系统包括：依次串联设置的多个结晶反应单元，用于使待结晶的物料连续通过各结晶反应单元进行连续化结晶。采用上述连续化结晶系统进行结晶时，整个生产过程中，溶解饱和度、析晶保留时间、反溶剂的加料方式和混合效果等工艺参数都能够保持一致，从而能够提高晶体产品的均一性。采用连续化结晶系统进行结晶还能够成本工艺降低，同时上述连续化结晶系统中涉及到的装置设备的生产能力具有较高的灵活度，能够适应不同规模要求的产品生产。

Application of Continuous Crystallization Method in the Synthesis of Beta-Lactam Antibiotics and Continuous Crystallization System

The invention provides an application of a continuous crystallization method in the synthesis of beta lactam antibiotics and a continuous crystallization system. The continuous crystallization system comprises a plurality of crystallization reaction units arranged in series in order to make the materials to be crystallized continuously through each crystallization reaction unit. When using the above continuous crystallization system to crystallize, the process parameters such as solubility saturation, crystallization retention time, anti-solvent feeding method and mixing effect can be kept consistent throughout the production process, thus improving the homogeneity of crystal products. The continuous crystallization system can also reduce the cost and process. At the same time, the production capacity of the devices and equipment involved in the continuous crystallization system has high flexibility and can adapt to the production of products of different sizes.

【技术实现步骤摘要】
连续化结晶方法在β-内酰胺类抗生素合成中的应用及连续化结晶系统
本专利技术涉β-内酰胺类抗生素合成领域，具体而言，涉及一种连续化结晶方法在β-内酰胺类抗生素合成中的应用及连续化结晶系统。
技术介绍
β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，其中包括青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯和青霉烯类酶抑制剂等以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。基本上所有在其分子结构中包括β-内酰胺核的抗生素均属于β内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点，是现有的抗生素中使用最广泛的一类。结晶过程一般用于产品物料的分离和纯化，由于在医药行业中，超过90％的原料药(API)是晶体形态的有机化合物分子，因而结晶过程是一个能够影响产品性能的重要环节。结晶过程的工艺能够有效控制产品晶体的大小、形状、粒径分布、收率、纯度和晶型等性质。首先，晶体产品的质量控制会直接影响产品的物化性质(例如溶解速率、溶解度等)；同时，晶体产品的纯化和收率优化需要满足纯度要求和生产能力；另外，晶体产品的质量控制也将进一步影响下游操作(例如过滤、干燥和研磨)的工艺效果。因此，在工业生产中，为了满足晶体产品的质量要求和工艺过程的整体优化，结晶过程中的溶解饱和度、析晶保留时间、反溶剂的加料方式和混合效果等工艺参数都需要进行有效控制。目前工业生产中的结晶过程都是基于反溶剂析晶、降温析晶或晶种析晶等过程的批次工艺。为了满足大规模生产的产品需求，需要进行多次的分批结晶。由于结晶过程中，溶解饱和度、析晶保留时间、反溶剂的加料方式和混合效果等多种工艺参数都将直接影响产品质量，不同生产批次间的重复性较难控制。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种一种连续化结晶方法在β-内酰胺类抗生素合成中的应用及连续化结晶系统，以解决现有的批次化结晶方法存在的晶体产品的粒度均一性较差的问题。为了实现上述目的，根据本专利技术的一方面提供了一种适用于β-内酰胺类抗生素合成的连续化结晶系统，连续化结晶系统包括：依次串联设置的多个结晶反应单元，用于使待结晶的物料连续通过各结晶反应单元进行连续化结晶。进一步地，连续化结晶系统包括第一结晶反应单元和第二结晶反应单元。第一结晶反应单元设置有第一加料口、第二加料口和第一排料口，第一加料口用于将待结晶的物料连续地输送至第一结晶反应单元中，第一排料口用于连续将经过结晶后的第一物料排出；第二结晶反应单元设置有第三加料口、第四加料口和第二排料口，第三加料口与第一排料口通过第一输送管路相连通，用于将第一物料连续输入第二结晶反应装置中，第二排料口用于将经第二结晶反应单元结晶的第二物料排出。进一步地，连续化结晶系统还包括第一溶剂供应装置，以连续供应用于对待结晶的物料进行反溶剂结晶的第一溶剂，且第一溶剂供应装置分别与第二加料口和/或第四加料口相连。进一步地，第一结晶反应单元包括第一结晶反应装置和第一控温装置。第一结晶反应装置设置有第一加料口、第二加料口和第一排料口；第一控温装置用于调节第一结晶反应装置中温度。进一步地，第二结晶反应单元包括：第二结晶反应装置和第二控温装置，第二结晶反应装置设置有第三加料口、第四加料口和第二排料口；第二控温装置用于调节第二结晶反应装置中温度。进一步地，连续化结晶系统还包括第二溶剂供应装置，以连续供应用于溶解待结晶的物料的第二溶剂，且第二溶剂供应装置与第二加料口相连。进一步地，连续化结晶系统还包括第一输送装置，第一输送装置设置在第一输送管路上。进一步地，第一输送装置为真空物料转移装置或氮气物料转移装置。进一步地，第一结晶反应装置和第二结晶反应装置分别独立地选自混合排料结晶反应器或静态混合器。进一步地，第一结晶反应装置中的冷却温度高于第二结晶反应装置中的冷却温度。进一步地，待结晶的物料为β-内酰胺类抗生素钠盐，优选为选自阿莫西林钠、拉氧头孢钠或磺苄西林钠。本申请另一方面还提供了一种连续化结晶法在β-内酰胺类抗生素合成中的应用，连续化结晶的方法包括将待结晶物料连续地进行多次结晶处理，并连续地输出物料，得到结晶产物。进一步地，多次结晶处理过程包括：将第二溶剂和待结晶物料进行混合，得到第一混合液；将第一混合液连续地进行多次降温结晶处理，得到结晶产物。进一步地，多次结晶处理过程还包括：将第二溶剂、晶种和待结晶物料进行混合，得到第一混合液。进一步地，每一次降温结晶处理过程中，将第一混合液的温度由70℃降至0℃，总析晶时间为1～2h。进一步地，多次结晶处理过程包括：将第二溶剂和待结晶物料进行混合，得到第二混合液；在第一溶剂的作用下，使第二混合液连续进行多次反溶剂结晶处理，得到结晶产物；优选地，多次反溶剂结晶处理过程的总析晶时间为1～2h。进一步地，以100g待结晶物料计，第二溶剂的用量为50～300mL；优选地，第二溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、乙腈、氯仿、和丙酮组成的组中的一种或多种。进一步地，以100g待结晶物料计，第二溶剂的用量为500～1500mL；优选地，第一溶剂选自正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇和水组成的组中的一种或多种。应用本专利技术的技术方案，采用上述连续化结晶系统进行结晶时，整个生产过程中，溶解饱和度、析晶保留时间、反溶剂的加料方式和混合效果等工艺参数都能够保持一致，从而能够提高晶体产品的均一性。同时采用连续化结晶系统进行结晶还能够成本工艺降低，同时上述连续化结晶系统中涉及到的装置设备的生产能力具有较高的灵活度，能够适应不同规模要求的产品生产。此外采用上述连续化结晶系统进行结晶时具有操作简单、设备利用率高及生产成本降低的同时，还能够有效提高对待结晶物料的处理能力。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：图1示出了根据本专利技术的一种典型的实施方式提供的连续化结晶系统的示意图；图2示出了根据本专利技术的一种优选的实施方式提供的连续化结晶系统的示意图；图3示出了根据本专利技术的另一种优选的实施方式提供的连续化结晶系统的示意图。其中，上述附图包括以下附图标记：10、第一结晶反应单元；11、第一结晶反应装置；12、第一控温装置；13、待结晶物料供应装置；14、原料加料泵；20、第二结晶反应单元；21、第二结晶反应装置；22、第二控温装置；30、第一输送装置；40、第一溶剂供应装置；41、第一溶剂加料泵；50、第二溶剂供应装置；51、第二溶剂加料泵。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。正如
技术介绍
所描述的，现有的批次化结晶方法存在晶体产品的粒度均一性较差的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种适用于β-内酰胺类抗生素合成过程的连续化结晶系统，该连续化结晶系统包括：依次串联设置的多个结晶反应单元，用于使待结晶的物料连续通过各所述结晶反应单元进行连续化结晶。采用上述连续化结晶系统进行结晶时，整个生产过程中，溶解饱和度、析晶保留时间、反溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种适用于β‑内酰胺类抗生素合成过程的连续化结晶系统，其特征在于，所述连续化结晶系统包括：依次串联设置的多个结晶反应单元，用于使待结晶的物料连续通过各所述结晶反应单元进行连续化结晶。

【技术特征摘要】
1.一种适用于β-内酰胺类抗生素合成过程的连续化结晶系统，其特征在于，所述连续化结晶系统包括：依次串联设置的多个结晶反应单元，用于使待结晶的物料连续通过各所述结晶反应单元进行连续化结晶。2.根据权利要求1所述的连续化结晶系统，其特征在于，所述连续化结晶系统包括：第一结晶反应单元(10)，所述第一结晶反应单元(10)设置有第一加料口、第二加料口和第一排料口，所述第一加料口用于将待结晶的物料连续地输送至所述第一结晶反应单元(10)中，所述第一排料口用于连续将经过结晶后的第一物料排出；第二结晶反应单元(20)，所述第二结晶反应单元(20)设置有第三加料口、第四加料口和第二排料口，所述第三加料口与所述第一排料口通过第一输送管路相连通，用于将所述第一物料连续输入所述第二结晶反应装置(21)中，所述第二排料口用于将经所述第二结晶反应单元(20)结晶的第二物料排出。3.根据权利要求2所述的连续化结晶系统，其特征在于，所述连续化结晶系统还包括第一溶剂供应装置(40)，以连续供应用于对所述待结晶的物料进行反溶剂结晶的第一溶剂，且所述第一溶剂供应装置(40)分别与所述第二加料口和/或所述第四加料口相连。4.根据权利要求2或3所述的连续化结晶系统，其特征在于，所述第一结晶反应单元(10)包括：第一结晶反应装置(11)，所述第一结晶反应装置(11)设置有所述第一加料口、所述第二加料口和所述第一排料口；第一控温装置(12)，所述第一控温装置(12)用于调节所述第一结晶反应装置(11)中温度。5.根据权利要求4所述的连续化结晶系统，其特征在于，所述第二结晶反应单元(20)包括：第二结晶反应装置(21)，所述第二结晶反应装置(21)设置有所述第三加料口、所述第四加料口和所述第二排料口；第二控温装置(22)，所述第二控温装置(22)用于调节所述第二结晶反应装置(21)中温度。6.根据权利要求5所述的连续化结晶系统，其特征在于，所述连续化结晶系统还包括第二溶剂供应装置(50)，以连续供应用于溶解所述待结晶的物料的第二溶剂，且所述第二溶剂供应装置(50)与所述第二加料口相连。7.根据权利要求2所述的连续化结晶系统，其特征在于，所述连续化结晶系统还包括第一输送装置(30)，所述第一输送装置(30)设置在所述第一输送管路上。8.根据权利要求7所述的连续化结晶系统，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，卢江平，丰惜春，刘金光，郑淞元，蒋缓，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12