一类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类新型的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病；

A class of piperidine carbamoyl phthalide compounds, their preparation methods and uses

The invention discloses a new kind of piperidine carbamoyl phthalide compounds (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparation methods, pharmaceutical compositions and their applications in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of neurodegenerative related diseases, including but not limited to vascular dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, etc. Huntington's disease, HIV-related dementia, multiple sclerosis, progressive lateral sclerosis of the spinal cord, neuropathic pain, glaucoma and other neurodegenerative diseases;

【技术实现步骤摘要】
一类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物、其制备方法和用途
本专利技术属药物化学领域，涉及一类新型的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
技术介绍
阿尔茨海默症（Alzheimer’sdisease，AD，老年痴呆症）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于心血管病和癌症的高发性疾病，在欧美等发达国家已上升为死亡原因的第四位。据世界卫生组织报告，全球65岁以上老人有10%智力障碍，其中二分之一发生痴呆，八十五岁以上发病率近50%。在我国AD患者人数约600-700万，发病率超过5%。随着全球人口老龄化进程的加快，其发病率呈明显上升趋势，据Alzheimer'sDiseaseInternational在2013年12月公布的《阿尔茨海默症的全球影响：2013-2050》报告中指出，AD将成为未来几十年全球面临的最大健康挑战，到2030年，患者人数将由2013年的4400万上升到7600万，到2050年，这一数值将达到惊人的1.35亿。由于AD临床表现为记忆能力、定向能力、思维和判断能力减退，以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状等，使患者护理难度较大，给社会和家庭带来沉重负担。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，以及用于重度AD治疗的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。但临床使用表明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解AD症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用，因而长期疗效不甚理想。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，其发病机制至今还未完全阐明，但研究表明，患者脑内乙酰胆碱水平的下降、β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、脑血管内的血小板聚集、金属离子代谢紊乱、Ca2+平衡失调、tau-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、谷氨酸受体活性过高、氧化应激产生大量活性氧（ROS）和自由基以及神经炎症反应等多种因素在AD的发病过程中扮演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂等。但这些药物存在作用靶点单一、临床使用毒副作用较多、对AD患者的长期疗效欠佳等问题。近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间又相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程中复杂的网络调控系统。显然，研发可同时作用于AD病理过程中多个环节的治疗药物是目前的必然选择。基于上述结果，研究人员提出了“多靶点导向药物”（Multitarget-directedLigands,MTDLs）策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓“多靶点药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。多靶点药物与多药联合应用以及复方药物的主要区别在于：可减少服药量、提高治疗效果、避免药物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，均一的药代动力学特性，便于使用等。因此，研究开发具有新型化学结构、新型作用机制，且具有多靶点作用、低毒副作用的抗神经退行性疾病治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。设计并发现同时具有抑制乙酰胆碱酯酶、抑制β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、抗氧化应激、抗血小板凝聚、以及抗神经炎症反应的多靶点AD治疗药物仍是目前重要的研究方向。
技术实现思路
本专利技术目的在于公开一类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）及其药学上可接受的盐。本专利技术另一目的在于公开该类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）及其药学上可接受的盐的制备方法。本专利技术的又一目的在于公开包含该类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）及其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术再一目的在于公开该类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）及其药学上可接受的盐具有多靶点作用，可用于制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病的药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。本专利技术所提供的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）的化学结构通式为：式中：X表示O、NR6或S；R2和R3各自独立地表示H、OH、SH、C1~C12烷基、C1~C12烷氧基、CN、卤素、NR4R5或C1~C12烷硫基；R4和R5各自独立地表示H、C1~C12烷基；NR4R5也表示四氢吡咯基、吗啉基或哌啶基；R2和R3可在苯环任意可能的位置；R1表示H、C1~C12烷基、苄基或取代苄基；R6表示H、C1~C12烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；m表示0-6；n表示0-12；所述化合物为R构型、S构型或消旋体；上述术语“卤素”是指F、Cl、Br、或I；“取代苯基”或“取代苄基”是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苯基或苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NR7R8、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，R7和R8各自独立地表示C1~C12烷基，NR7R8也表示四氢吡咯基、吗啉基或哌啶基；这些取代基可在苯环的任意可能位置。本专利技术所提出的哌啶烷基苯酞类化合物（I）可通过以下方法制备得到：以相应的羧烷基苯酞类化合物消旋体或光学异构体（1）和哌啶-4-烷基胺类化合物（2）为起始原料，在适当溶剂中和缩合剂存在条件下反应，得相应的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）消旋体或光学异构体；也可利用常规手性HPLC色谱法将相应的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）消旋体进行分离，即可得到相应的光学异构体；其反应式如下：式中：X、R1、R2、R3、m和n的定义与哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）的化学结构通式相同。对于上述合成路线，其具体制备方法描述如下：反应所用缩合剂为：氯甲酸C1-8脂肪醇酯类化合物（如：氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯等）、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉（EEDQ）、碳二亚胺类化合物（如：DCC、EDCI）、氰基磷酸二乙酯（DEPC）、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪（简称为CDMT）、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐（简称为DMTMM），其中，DMTMM中的阴离子为氯、溴、高氯酸根、氟硼酸根、甲烷磺酸基、苯磺酸基、对甲苯磺酸基、樟脑磺酸基、氨基磺酸基，优选缩合剂为：氯甲酸乙酯、二环己基碳二亚胺（DCC）、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCI）或DMTMM；反应所用溶剂为：水、C1-6醇、C3-8脂肪本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：

【技术特征摘要】
2017.04.14 CN 20171024183111.一类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：式中：X表示O、NR6或S；R2和R3各自独立地表示H、OH、SH、C1~C12烷基、C1~C12烷氧基、CN、卤素、NR4R5或C1~C12烷硫基；R4和R5各自独立地表示H、C1~C12烷基；NR4R5也表示四氢吡咯基、吗啉基或哌啶基；R2和R3可在苯环任意可能的位置；R1表示H、C1~C12烷基、苄基或取代苄基；R6表示H、C1~C12烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；m表示0-6；n表示0-12；所述化合物为R构型、S构型或消旋体；上述术语“卤素”是指F、Cl、Br、或I；“取代苯基”或“取代苄基”是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苯基或苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NR7R8、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，R7和R8各自独立地表示C1~C12烷基，NR7R8也表示四氢吡咯基、吗啉基或哌啶基；这些取代基可在苯环的任意可能位置。2.如权利要求1所述的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类哌啶烷基苯酞类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、硫辛酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的盐。3.如权利要求1-2任一项所述哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物可通过以下方法制备得到：式中：X、R1、R2、R3、m和n的定义与哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物（I）的化学结构通式相同；以相应的羧烷基苯酞类化合物消旋体或光学异构体（1）和哌啶-4-烷基胺类化合物（2）为起始原料，在适当溶剂中和缩合剂存在条件下反应，得相应的哌啶烷氨甲酰基苯酞类化...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓勇，宋青，徐锐，张小玉，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51