苯乙基色酮二聚体、及其制法和药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术公开一类从沉香中提取分离的苯乙基色酮二聚体，这类化合物的制备方法，含有这类化合物的药物组合物，这类化合物及其药物组合物在预防或治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病中的应用，特别是预防或治疗系统性炎症反应、肺炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、过敏性哮喘。

Phenylketone two polymer, preparation method and pharmaceutical composition and use thereof

The invention discloses a kind of phenylethyl tryptone dimer extracted and separated from aloes, a preparation method of such compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds, such compounds and their pharmaceutical compositions in the prevention or treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, organ transplant rejection and graft resistance. Application of host disease, especially prevention or treatment of systemic inflammatory response, pneumonia, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, allergic asthma.

【技术实现步骤摘要】
苯乙基色酮二聚体、及其制法和药物组合物与用途
本专利技术涉及一类苯乙基色酮二聚体，这类化合物的制备方法，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备预防或治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病的药物中的应用，属于医药

技术介绍
人体免疫系统包括天然免疫和适应性免疫，在防御各种内外源因素导致的机体损伤中起重要作用。但是免疫功能过度激活也会导致严重的组织损伤。与免疫功能过度激活相关的的疾病主要有炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病。天然免疫过度激活主要导致炎症性疾病。适应性免疫过度激活导致自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病。目前预防或治疗炎症性疾病的药物主要有糖皮质激素和环氧化酶抑制剂为代表的非甾体抗炎药。虽然糖皮质激素和非甾体抗炎药具有较好的抗炎作用，但是药物不良反应严重限制了它们的应用。糖皮质激素长期应用会导致代谢功能紊乱，非甾体抗炎药长期应用会导致胃溃疡。预防或治疗自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病的药物主要有糖皮质激素和环孢素、他克莫司等适应性免疫抑制剂。糖皮质激素长期使用会导致代谢功能紊乱，而环孢素和他克莫司等适应性免疫抑制剂又具有较高的肾毒性(HironoriMatsushimaetal.，Blood，114(1)，64-73(2009))。因此，开发新的结构和作用机制的天然免疫和适应性免疫抑制剂对于预防或治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病具有重要意义。近年来，随着基因组学技术在生物医学基础研究中的广泛应用，天然免疫和适应性免疫的调控机制及上述多种免疫失调相关疾病的发病机制研究获得了快速的进展。特别是在适应性免疫调控方面，发现辅助性T细胞可以分化为Th17细胞。进一步研究发现Th17细胞在类风湿性关节炎、多发性硬化、溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病发病过程中发挥重要的作用(El-Behietal.，NatureImmunology，12(6)，568-575(2011))。开发具有抑制Th17细胞诱导分化及其致病细胞因子分泌的药物成为治疗这类自身免疫性疾病的重要方向。沉香是瑞香科植物白木香含有树脂的木材。中国药典记载沉香具有行气止痛、温中止呕、纳气平喘的功效，用于治疗胸腹胀闷疼痛、胃寒呕吐呃逆、肾虚气逆喘急。这些功效和治疗作用与现代医学的抗炎免疫抑制作用十分相似。本专利技术人在前期研究中发现沉香中多个具有天然免疫和适应性免疫抑制作用的倍半萜和苯乙基色酮衍生物(专利申请号：201510332393.0、201510396970.2、201610876605.6)。在此基础上，本专利技术人通过进一步提取分离和结构鉴定，发现多种含量极低的苯乙基色酮二聚体。通过对这类化合物的天然免疫和适应性免疫抑制作用筛选，发现它们具有很强的天然免疫和适应性免疫抑制作用，部分化合物还具有良好的抑制Th17细胞分化的作用，具有治疗上述免疫失调相关的炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病的重大潜力。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供了28个新的苯乙基色酮二聚体(L1-L28)。本专利技术解决的另一技术问题在于提供了28个新的苯乙基色酮二聚体的制备方法。本专利技术解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物，其含有28个新的苯乙基色酮二聚体中的至少一种。本专利技术的再一技术问题在于提供28个新的苯乙基色酮二聚体及含有至少一种新的苯乙基色酮二聚体的药物组合物通过天然免疫和适应性免疫抑制在预防或治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病中的应用。具体讲，本专利技术涉及的化合物L1-L28的结构式如下所示：本专利技术提供的28个新的苯乙基色酮二聚体制备方法如下：沉香药材6.9kg，95％乙醇加热回流提取3次，每次2.5小时，合并醇提液，减压浓缩至浸膏状(3.39kg)，加水混悬，分别用石油醚、醋酸乙酯萃取。得醋酸乙酯部位600g。取醋酸乙酯部位浸膏(400g)，经多次柱色谱和高效液相色谱分离和纯化，得到28个新的苯乙基色酮二聚体。本专利技术涉及的一种含有有效剂量上述表格中化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或微粒给药系统。本专利技术化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。本专利技术通过小鼠巨噬细胞株RAW264.7细胞和BV-2细胞筛选，证明本专利技术涉及的化合物具有抑制细菌脂多糖刺激RAW264.7细胞和BV-2细胞分泌一氧化氮的作用。本专利技术通过酶联免疫测定，证明本专利技术涉及化合物具有抑制巨噬细胞分泌炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β的作用。本专利技术通过流式细胞测定，证明本专利技术涉及化合物具有抑制小鼠中性粒细胞活化的作用。本专利技术通过流式细胞法、比色法和酶联免疫测定，证明本专利技术涉及化合物具有抑制小鼠脾脏CD4+T细胞、CD8+T细胞和B细胞的活化、增殖和分泌细胞因子或抗体的作用。本专利技术通过流式细胞测定，证明本专利技术涉及化合物具有抑制CD4+T细胞分化为Th1、Th2和Th17细胞的作用，并且不同化合物具有不同的选择性。本专利技术通过小鼠脑脊髓膜炎模型模拟人类多发性硬化疾病，证明本专利技术涉及化合物能够治疗多发性硬化。本专利技术通过以上药理学实验证明了所涉及化合物及其药物组合物可以通过天然免疫和适应性免疫抑制在预防或治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病中的应用。本专利技术的化合物或含有它们的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为口服、静脉注射、肌肉注射、鼻腔、口腔粘膜、皮肤或直肠等。本专利技术的化合物或含有它们的药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本专利技术的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本专利技术化合物的每天的合适剂量范围：本专利技术涉及的化合物的用量为0.1～10mg/Kg体重，可一次服用或分2～4次服用。本专利技术的化合物或含有它们的药物组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。本专利技术的化合物预防或治疗的炎症性疾病可以是系统性炎症反应、肺炎、支气管炎、肝炎、肾炎、胃炎、肠炎、神经炎症、皮肤炎症等。本专利技术的化合物预防或治疗的自身免疫性疾病可以是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、系统性血管炎、硬皮病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性再生障碍性贫血、桥本甲状腺炎等。本专利技术的化合物预防或治疗的过敏性疾病可以是过敏性哮喘、过敏性休克、过敏性紫癜、过敏性鼻炎、过敏性皮炎。本专利技术的化合物预防或治疗的器官移植排斥可以是肾移植排斥、肝移植排斥、皮肤移植排斥、心脏移植排斥、造血干细胞移植排斥。术语与简称HPLC高效液相色谱HRESIMS高分辨电喷雾质谱UV紫外光谱IR红外光谱NMR核磁共振IC50半数抑制浓度TNF-α肿瘤坏死因子-αIL-6白细胞介素-6IL-1β白细胞介素-1βIFN-γ干扰素-γIL-4白细胞介素-4IL-17A白细胞介素-17A附图说明图1为苯乙基色酮二聚体的制备流程图。具体实施方式以下将结合实施例对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自如下表格的化合物

【技术特征摘要】
1.选自如下表格的化合物2.权利要求1中化合物的制备方法，其特征在于，利用乙醇和乙酸乙酯从沉香中提取，利用柱色谱和高效液相色谱分离。3.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1中任一化合物的药物组合物。4.权利要求1中任一化合物及权利要求3中药物组合物在预防或治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病中的应用。5.根据权利要求4的应用，其特征在于，所述的炎症性疾病包括系统性炎症反应、肺炎、支气管炎、肝炎、肾炎、胃炎、肠炎、神经炎症、皮肤炎症。6.根据权利要求4...

【专利技术属性】
技术研发人员：李军，屠鹏飞，朱枝祥，霍会霞，顾宇凡，赵云芳，郭冉，李珊珊，宋月林，王金玲，高小力，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：北京,11