The invention relates to 5 - aryl - 1 - (1) - oxime [1,2,4] 1 thiazine. In particular, the present invention provides compounds of formula I'with BACE1 inhibitory activity, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as therapeutic active substances. The active compounds of the invention can be used for therapeutic and / or preventive treatments, such as Blzheimer's disease.
【技术实现步骤摘要】
5-芳基-1-亚氨基-1-氧代-[1,2,4]噻二嗪本申请是PCT国际申请日为2014年12月17日,PCT国际申请号为PCT/EP2014/078133、中国国家申请号为201480058595.4、专利技术名称为《5-芳基-1-亚氨基-1-氧代-[1,2,4]噻二嗪》的申请的分案申请。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且导致中年以上人口中的进行性痴呆的产生。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的损害,以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题,并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征:淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等,TheamyloidhypothesisofAlzheimer'sdisease:progressandproblemsontheroadtotherapeutics(阿尔兹海默病的淀粉样蛋白假说:通向治疗之路的进展和问题),Science.2002Jul19;297(5580):353-6,Selkoe,Cellbiologyoftheamyloidbeta-proteinprecursorandthemechanismofAlzheimer'sdisease(淀粉样蛋白β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制),AnnuRevCellBiol.1994;10:373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个 ...
【技术保护点】
1.式I’的化合物,
【技术特征摘要】
2013.12.20 EP 13198700.01.式I’的化合物,其中R1选自由以下各项组成的组:i)C1-6-烷基,和ii)卤素-C1-6-烷基;R2选自由以下各项组成的组:i)氢,ii)卤素;iii)-NH-C(=O)-R4,iv)芳基,v)被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基:氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素,vi)杂芳基,vii)被1-3个独立地选自R6的取代基取代的杂芳基,和viii)-C≡C-R5;R3是卤素;R4选自由以下各项组成的组:i)杂芳基,和ii)任选地被1-3个独立地选自R6的取代基取代的杂芳基,R5选自由以下各项组成的组:i)芳基,ii)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基:氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素,iii)杂芳基,和iv)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基:氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素;R6选自由以下各项组成的组:i)氰基,ii)卤素;iii)C1-6-烷基,iv)卤素-C1-6-烷基,v)C2-6-炔基-O-,vi)杂芳基,和vii)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基:氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷氧基和卤素;R7选自由以下各项组成的组:i)卤素,和ii)卤素-C1-6-烷基;m是1或2;n是0或1;并且p是0,1或2;或其药用盐。2.根据权利要求1所述的式I’的化合物,其中p是0。3.根据权利要求1-2中任一项所述的式I’的化合物,其具有式I,其中R1选自由以下各项组成的组:i)C1-6-烷基,和ii)卤素-C1-6-烷基;R2选自由以下各项组成的组:i)氢,ii)卤素;iii)-NH-C(=O)-R4,iv)芳基,v)被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基:氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素,vi)杂芳基,vii)被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基:氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素,和viii)-C≡C-R5;R3是卤素;R4选自由以下各项组成的组:i)杂芳基,和ii)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基:氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素;R5选自由以下各项组成的组:i)杂芳基,和ii)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基:氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素;m是1或2;并且n是0或1;或其药用盐。4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I的化合物,其具有式Ia,其中R1、R2和m是如权利要求1中所述的,5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I’的化合物,其中m是2。6.根据权利要求1-5中任一项所述的式I’的化合物,其中R1是甲基。7.根据权利要求1-6中任一项所述的式I’的化合物,其中R2是-NH-C(=O)-R4。8.根据权利要求1-7中任一项所述的式I’的化合物,其中R4是任选地被氰基取代的杂芳基。9.根据权利要求1-6中任一项所述的式I’的化合物,其中R2是任选地被氰基取代的杂芳基。10.根据权利要求1-6中任一项所述的式I’的化合物,其中R2是-C≡C-R5。11.根据权利要求1-6或10中任一项所述的式I’的化合物,其中R5是任选地被卤素和卤素-C1-6-烷基取代的杂芳基。12.根据权利要求1-11中任一项所述的式I’的化合物,其选自由以下各项组成的组:(3RS,4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺,(3RS,4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺,(3R,4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺,(3R,4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺,(3R,4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺,(3R,4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺,5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aRS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS,4aSR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,5-[3-((3R,4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-烟腈,(3R,4aR)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺,5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,5-[3-((3R,4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-烟腈,(3R,4aS)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺,5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R,4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3,4,6,7,8,9-六氢-4aλ6-硫杂-2,5,9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺,(9R,11R)-7-氨基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2,3,4,5,9,10-六氢-[1,2,4]噻二嗪并[1,2-a][...
【专利技术属性】
技术研发人员:沃尔夫冈·古帕,沃尔夫冈·哈普,安德烈亚斯·库格斯塔特,延斯乌韦·彼得斯,乌尔丽克·奥布斯特·森德,克里斯蒂安·施尼德,罗格·韦穆特,托马斯·沃尔特林,
申请(专利权)人:豪夫迈·罗氏有限公司,
类型:发明
国别省市:瑞士,CH
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