席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其制备方法和应用，其结构如通式I～VII所示，这些化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌(包括临床耐药菌)都有一定的抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，还可用于DNA嵌入剂、杀菌剂与细胞膜渗透剂。其制备原料商业化程度高，便宜易得，制备路线短，方法简便。

Schiff base imidazolo benzothiazole compounds and preparation method and application thereof

The present invention relates to Schiff base imidazolium benzothiazole compounds, their preparation methods and applications. Their structures are shown in general formulas I to VII. These compounds have certain inhibitory activities against Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria and fungi (including clinically resistant bacteria), and can be used to prepare antibacterial and/or antifungal drugs, as well as DNA. Intercalation agent, bactericide and cell membrane osmosis agent. The raw materials are highly commercialized, cheap and easy to obtain, and the preparation route is short and the method is simple.

【技术实现步骤摘要】
席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于化学领域，涉及席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物，还涉及该化合物的制备方法和应用。
技术介绍
咪唑[2,1-b]并苯并噻唑类化合物是各类具有重要药理活性的天然产物和杂环化合物的重要组成结构之一。因其具有抗菌、抗癌、抗炎、抗病毒等重要的药物活性和生理活性而受到化学家的广泛关注。咪唑[2,1-b]并苯并噻唑具有独特的稠环芳香结构，易于通过氢键、π-π堆积、静电与疏水作用等多种非共价键力与生物体内的酶、DNA、蛋白质等发生作用，因而表现出多种生物活性，尤其是在药物化学领域表现出广阔的应用前景。咪唑[2,1-b]并苯并噻唑类化合物因其未出现耐药菌的突出能力而备受关注，展现出巨大的开发价值。近年来，咪唑[2,1-b]并苯并噻唑在药物化学尤其是抗菌领域受到广泛关注，大量工作已致力于开发具有医药价值的咪唑[2,1-b]并苯并噻唑衍生物。因此对咪唑[2,1-b]并苯并噻唑的探索性研究有利于开发出抗微生物谱更广、活性更强、毒副作用更小的候选药物分子。研究显示，席夫碱片段的引入有利于在一定程度上提高分子的水溶性，结合咪唑[2,1-b]并苯并噻唑与其它唑类化合物在抗菌领域的优势，首次将咪唑[2,1-b]并苯并噻唑骨架与其它唑环通过席夫碱桥连，设计合成了一系列全新结构的咪唑[2,1-b]并苯并噻唑类杂化体，此外，本章还将药效团萘酰亚胺与5-氟胞嘧啶分别通过席夫碱与咪唑[2,1-b]并苯并噻唑骨架桥连，得到相应的杂化体，以期得到活性较好的抗菌分子。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐；本专利技术的目的之二在于提供所述席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供所述席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐的用途。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：1、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐，结构如通式I～VII所示：式中，Z为NH或S；X为氢、卤素或脂环胺；R1为氢、烷基或烷氧基；R2为氢、脂肪链或芳香环。优选的，Z为NH或S；X为氢、卤素、吡咯环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环；R1为氢、烷基或烷氧基；R2为氢、烷基或苯环。优选的，Z为NH或S；X为氢、溴、哌啶环或吗啉环；R1为氢或烷氧基；R2为氢或苯环。优选的，所述席夫碱咪唑并苯并噻唑类化合物为下述化合物中的任一种：2、所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：a.咪唑[2,1-b]并苯并噻唑母体IX的制备：以2-氨基苯并噻唑VIII为起始原料，与溴乙酰苯在有机溶剂中缩合制得化合物咪唑[2,1-b]并苯并噻唑母体IX；上述通式VIII～IX中，R1为氢、烷基或烷氧基；b.中间体X的制备：以咪唑[2,1-b]并苯并噻唑IX为起始原料，经威尔斯麦尔反应制得中间体X，即化合物咪唑[2,1-b]并苯并噻唑醛；上述通式IX～X中，R1为氢、烷基或烷氧基；c.通式I～VII所示的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物的制备：将中间体X分别与硫代卡巴肼XI、氨基噻唑XII、氨基三唑XIII、氨基四唑XIV、5-氟胞嘧啶XV、通式XVI所示的稠和唑类化合物、通式XVII所示的萘酰亚胺类化合物在有机溶剂回流搅拌反应，无机酸作催化剂，制得通式I～VII所示的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物；上述通式XVI～XVII中，Z为NH或S；X为氢、卤素或脂环胺。优选的，步骤a中所述有机溶剂为无水乙醇；步骤b中所述威尔斯麦尔反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰；步骤c中所述无机酸为冰醋酸，有机溶剂为无水乙醇。3.所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌标准菌25923与29213、铜绿假单胞菌标准菌27853、大肠杆菌标准菌25922；临床耐药的铜绿假单胞菌标准菌、粪肠球菌和鲍曼不动杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌标准菌90023、近平滑假丝酵母菌标准菌22019；临床耐药的白色念珠菌、热带假丝念珠菌和烟曲霉菌中的任一种或多种。4.所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐作为DNA嵌入剂的应用。5.权利要求1所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐在制备杀菌剂或细菌的细胞膜渗透剂的药物中的应用。本专利技术的有益效果在于：本专利技术将硫代卡巴肼、氨基噻唑、氨基三唑、氨基四唑、5-氟胞嘧啶、稠和唑类及萘酰亚胺片段通过席夫碱引入到咪唑[2,1-b]并苯并噻唑母体上，设计合成了一类具有全新结构的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物即通式I～VII所示化合物。合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低。体外抗微生物活性检测结果显示，本专利技术合成的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌(包括耐药菌)均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌的抗菌活性可与临床药物诺氟沙星相媲美，甚至更强；部分化合物对真菌的抗菌活性可与氟康唑相媲美，甚至更强。因此，该类化合物及其可药用盐可以制成各种剂型的单方或复方抗细菌和/或抗真菌药物供临床使用，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物分子，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本专利技术合成的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物还可以用于制备DNA嵌入剂、杀菌剂与细胞膜渗透剂。附图说明为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本专利技术提供如下附图进行说明：图1为席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-2与中性红(NR)分别与DNA之间的竞争作用，其中DNA与中性红的浓度分别为4.12×10-5与2×10-5mol/L，化合物VII-2的浓度从0至1.40×10-5mol/L。图2为席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-2作为杀菌剂的杀菌速率效果图，化合物VII-2的浓度为8μg/mL。图3为席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-2作为细胞膜渗透剂与PI染色剂的荧光发射光谱图，化合物VII-2的浓度为24μg/mL。具体实施方式下面将结合附图，对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。实施例1、中间体IX-1的制备在100mL圆底烧瓶中，将化合物VIII-1(3.00g,20mmol)与2-溴苯乙酮(3.96g,20mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，回流搅拌3～4小时，反应结束后，冷却至室温(18～25℃)，用碳酸钠中和，加入二氯甲烷萃取，再经浓缩、柱层析分离纯化、干燥得到4.50g中间体IX-1，产率90.1％。中间体IX-1：白色粉末；熔点98-100℃；IR(KBr):νmax3137,1657,1432,1285,1215,1081,775,691cm-1；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.28-7.32(m,2H,Ar-H)；7.30-7.38(m,3H,Ar-H),7.53(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.76(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),8.16(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),8.36(s,1H,Imidazole-H)ppm；ESIMS:m/z251[M+H]+。实施例2、中间体IX-2的制备在100本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I～VII所示：

【技术特征摘要】
1.席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I～VII所示：式中，Z为NH或S；X为氢、卤素或脂环胺；R1为氢、烷基或烷氧基；R2为氢、脂肪链或芳香环。2.如权利要求1所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐，其特征在于：Z为NH或S；X为氢、卤素、吡咯环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环；R1为氢、烷基或烷氧基；R2为氢、烷基或苯环。3.如权利要求2所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐，其特征在于：Z为NH或S；X为氢、溴、哌啶环或吗啉环；R1为氢或烷氧基；R2为氢或苯环。4.如权利要求3所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐，其特征在于，所述席夫碱咪唑并苯并噻唑类化合物为下述化合物中的任一种：5.权利要求1至4任一项所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.咪唑[2,1-b]并苯并噻唑母体IX的制备：以2-氨基苯并噻唑VIII为起始原料，与溴乙酰苯在有机溶剂中缩合制得化合物咪唑[2,1-b]并苯并噻唑母体IX；上述通式VIII～IX中，R1为氢、烷基或烷氧基；b.中间体X的制备：以咪唑[2,1-b]并苯并噻唑IX为起始原料，经威尔斯麦尔反应制得中间体X，即化合物咪唑[2,1-b]并苯并噻唑醛；上述通式IX～X中，R1为氢、烷基或烷氧基；c.通式I～VII所示的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：周成合，马迪丽·丝维塔·卡维斯瓦瑞，高巍伟，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50