包含组氨酸缓冲体系的英夫利西单抗组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中所述组氨酸缓冲体系中组氨酸的浓度为约1‑200mM，优选约5‑75mM，更优选约25‑45mM。

Composition of infliximab containing histidine buffer system

The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising infliximab, histidine buffer system, structure protector and surfactant, wherein the histidine concentration in the histidine buffer system is about 1 200 mM, preferably about 5 75 mM, and preferably about 25 45 mM.

【技术实现步骤摘要】
包含组氨酸缓冲体系的英夫利西单抗组合物
本专利技术属于药学领域，具体涉及一种包含组氨酸缓冲体系的英夫利西单抗组合物。
技术介绍
英夫利西单抗(infliximab,CAS#170277-31-3)是一种人鼠嵌合单抗，其通过特异性结合人体内的TNF-α，阻止TNF-α与其细胞表面受体结合，从而阻断了TNF-α的生物学活性，最终减轻炎症反应并减少破骨细胞激活，达到控制并缓解症状的目的。英夫利西单抗可用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、强制性脊柱炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等。但是，英夫利西单抗稳定性不够，会发生多种化学和物理降解，尤其是高级结构非常脆弱，容易发生结构变化，如变性、聚集和沉淀。这些降解或不稳定的产物会对生物制药的安全性产生很大的影响。特别是一些蛋白聚集物会激发人体的免疫反应，轻者会降低生物药物的疗效，重者甚至会造成病人的死亡。因此多聚体被认为是生物制药安全性的关键质量属性(CQA)，直接影响到英夫利西单抗的用药安全。抗体药物不仅仅需要在生产的时候能得到高纯度的产品，还要在运输、储存和使用过程中保持结构稳定。CN104159614A公开了改进的液体制剂，其包含在合适的缓冲剂、一种或更多种合适的稳定剂以及其他任选地选自合适的表面活性剂和张力剂的赋形剂中的合适量的治疗性蛋白。CN103402540A涉及一种非水性高浓度混悬剂，其包含含有输水集和降粘剂的载体和用赋形剂配制的抗体。
技术实现思路
在一方面，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中所述组合物中英夫利西单抗的浓度为约5-40mg/ml，所述组氨酸缓冲体系中组氨酸的浓度为约1-200mM，所述结构保护剂的浓度为约0-100mg/ml，所述表面活性剂的浓度为约0.01-1mg/ml。在一优选实施方案中，药物组合物中所述英夫利西单抗的浓度为约5-20mg/ml。在另一优选实施方案中，药物组合物中所述组氨酸的浓度为约5-75mM，优选约25-45mM，例如约25、30、35、40、45mM。在另一优选实施方案中，药物组合物中所述结构保护剂选自蔗糖、海藻糖及其组合，其中所述结构保护剂的浓度为约10-75mg/ml，优选约10-50mg/ml。在又一优选实施方案中，药物组合物中所述表面活性剂的浓度为约0.025-0.4mg/ml，优选约0.025-0.1mg/ml。在还一实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、泊洛沙姆、triton、十二烷基硫酸钠、月桂硫酸钠、辛基糖苷钠、月桂基-磺基甜菜碱、聚乙二醇、聚丙二醇及其组合，优选聚山梨醇酯80。在一实施方案中，所述药物组合物的pH值为约4.0-9.0，优选约4.5-8.0，更优选约5.2-7.2。在优选的实施方案中，本专利技术的药物组合物包含：pH为约5.2-7.2。在又一方面，本专利技术涉及一种预防或治疗人类自身免疫相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药本专利技术的药物组合物。在还一方面，本专利技术还涉及本专利技术的药物组合物在制备用于预防或治疗人类自身免疫相关疾病的药物中的用途。在还一方面，本专利技术还涉及用于预防或治疗人类自身免疫相关疾病的药物组合物。在一实施方案中，所述人类自身免疫相关疾病包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病等。具体实施方式一般定义和术语除非另有说明，本文所用的术语和短语具有下文所列的含义。特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域技术人员通常理解的含义进行解释。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，组合物任选地包含抗氧化剂涵盖包含或者不包含抗氧化剂的情况。除非另有说明，本文的百分比、份数等都按重量计。术语“组氨酸缓冲液”或“组氨酸缓冲体系”表示组氨酸与任选存在的用于调节pH的酸如盐酸、醋酸、硫酸等组合得到的缓冲体系。在表征制剂中的组氨酸缓冲体系时，通常使用的是其中的组氨酸的浓度的总和，包括其游离和电离形式。组氨酸缓冲液的实例包括但不限于组氨酸/盐酸、组氨酸/醋酸、组氨酸/硫酸等。本专利技术优选的组氨酸缓冲液是组氨酸/盐酸缓冲液。术语“碳水化合物”包括单糖、二糖、低聚糖和多糖。碳水化合物的实例包括但不限于果糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、乳糖、甘露糖、麦芽糖、果糖、山梨糖、葡聚糖、糊精、环糊精、羟乙基淀粉或其组合。术语“氨基酸”包括氨基酸和/或其药学上可接受的盐。氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其组合。“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸形成的盐。例如与以下无机酸形成的盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸；或者与以下有机酸形成的盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、烟酸、扑酸、苦味酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸或抗坏血酸。术语“冻干”表示将溶液制剂在较低的温度下冻结成固态，然后在真空下使其中的水分不经液态直接升华成气态，最终使物料脱水的干燥技术。冻干包括但不限于冷冻、一次干燥和二次干燥。药物组合物和给药本专利技术的药物组合物中包含组氨酸缓冲体系。与现有技术中使用的磷酸盐缓冲体系相比，包含组氨酸缓冲体系的英夫利西单抗药物组合物的稳定性大大提高。具体地，本专利技术提供一种药物组合物，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂。在一实施方案中，药物组合物中的英夫利西单抗的浓度为约5-40mg/ml，优选约5-20mg/ml。在本专利技术的制剂中，组氨酸缓冲体系的实例包括但不限于组氨酸/盐酸、组氨酸/醋酸、组氨酸/硫酸等，优选为组氨酸/盐酸缓冲液。在一实施方案中，药物组合物中组氨酸缓冲体系的组氨酸的浓度为约1-200mM，优选约5-75mM，更优选约25-45mM，例如约25、30、35、40、45mM。本专利技术的药物组合物可以包含结构保护剂。结构保护剂可以用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中所述组合物中英夫利西单抗的浓度为5‑40mg/ml，所述组氨酸缓冲体系中组氨酸的浓度为1‑200mM，所述结构保护剂的浓度为0‑100mg/ml，所述表面活性剂的浓度为0.01‑1mg/ml。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中所述组合物中英夫利西单抗的浓度为5-40mg/ml，所述组氨酸缓冲体系中组氨酸的浓度为1-200mM，所述结构保护剂的浓度为0-100mg/ml，所述表面活性剂的浓度为0.01-1mg/ml。2.权利要求1的药物组合物，其特征在于，所述英夫利西单抗的浓度为5-20mg/ml。3.权利要求1或2的药物组合物，其特征在于，所述组氨酸的浓度为5-75mM，优选25-45mM，更优选45mM。4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其特征在于，所述结构保护剂选自蔗糖、海藻糖及其组合，其中所述结构保护剂的浓度为10-75mg/ml，优选10-50mg/ml。5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂的浓度为0.025-0.4mg...

【专利技术属性】
技术研发人员：方伟杰，钱慈，王海彬，郑洪健，高栋，白骅，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33