一种含有阿达木单抗的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含有阿达木单抗和结构保护剂的药物组合物。本发明专利技术选用蔗糖或海藻糖作为结构保护剂，使得药物组合物的稳定性得到很大程度的提高，具有非常广阔的市场应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物
，具体涉及一种含有阿达木单抗的药物组合物。
技术介绍
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性 全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障 碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故本病又称为类风湿病。约80%患者的发 病年龄在20~45岁，以青壮年为多，男女之比为1 : 2~4。全世界光关节炎患者有3. 55 亿人。在亚洲地区，每6个人中就有1人在一生的某个阶段患上关节炎这种世界头号致残 性疾病。目前，估计中国大陆的关节炎病人有1亿以上，而且人数还在不断增加。而目前我 国患类风湿关节炎的人数达600万左右。 肿瘤坏死因子-a (tumor necrosis factor, TNF-α )是一种能够直接杀伤肿瘤 细胞而对正常细胞无明显毒性的细胞因子。它主要由滑膜巨噬细胞产生，能刺激滑膜成纤 维细胞增生，分泌白细胞介素6 (IL-6)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)、趋化因 子以及基质金属蛋白酶和前列腺素等效应分子，在RA的发病中起着极其重要的作用。目前 TNF-α拮抗剂是最有效的治疗RA及其他类似疾病的药物，主要有依那西普（etanerc印t)、 英夫利西单抗（infliximab)和阿达木单抗（adalimumab)等。 阿达木单抗是通过特异性结合人体内的TNF-α，阻止TNF-α与其细胞表面受 体结合，从而阻断了 TNF-α的生物学活性，最终减轻炎症反应并减少破骨细胞激活，达到 控制并缓解症状体征的目的。它的上市不仅为类风湿性关节炎患者提供了一种新的治疗 策略，而且因其对经其它抗类风湿药物治疗无效或不能耐受这些药物治疗的顽固性活动 性类风湿性关节炎及强直性脊柱炎亦有效，并具有显效快、疗效高、安全性和耐受性好等 特点，临床价值甚大，市场前景颇佳。目前市场上的阿达木单抗产品商品为美国雅培公司 (Abbott)生产的Humira?,于2002年获得批准上市，其经FDA批准的适应症有：中-重度类 风湿性关节炎、中-重幼年型类风湿性关节炎、银屑病、强制性脊柱炎和中-重度克罗恩氏 病等。 阿达木单抗属于全人源单抗，"全人源"就是指与人体自身产生的抗体免疫球蛋白 IgG没有什么差别。一般来说，人体会随机产生各种抗体，用来防御各种外来的病原。然而， 既然是随机产生的抗体，也会把自身抗原当作攻击对象的抗体。往往这种会攻击自身的抗 体在具有成熟的功能之前就被我们的免疫系统消除掉，因此，简单地说，人体内一般产生不 了抗人抗原的抗体。所以，早期的治疗用抗体往往是在鼠体内产生的，因蛋白来源的属种差 异，在人体内存在的时间缩短，疗效也受到影响，且有一定过敏风险。现在虽然可以通过与 人的抗体部分组合而减少鼠来源成分的比例，但是鼠源蛋白的影响并不能完全消除。而美 国雅培公司通过噬菌体表达技术，将来自健康的人类捐献者的B细胞中随机生成的抗体前 体进行筛选，找出了一种由人类B细胞生成的人类抗体，但是能特异性地结合TNF- α，也就 是Humira?。换句话说，Humira?是绕过人体自身审查消除机制而搜寻到的全人源TNF-α 抗体，不仅能够有效拮抗人类的TNF-α，而且极大地减少了免疫排斥反应。 目前已上市的阿达木单抗制剂Humira?为水针制剂，含有阿达木单抗50mg/mL，氯 化钠6. 16mg/mL，枸橼酸钠0· 35mg/mL，枸橼酸I. 3mg/mL，二水磷酸二氢钠0· 86mg/mL，二水 磷酸氢二钠 I. 53mg/mL，甘露醇12mg/mL，聚山梨醇酯801mg/mL，溶液ρΗ5· 2。其中，阿达木 单抗为有效成分，氯化钠为等渗剂，枸橼酸盐和磷酸盐为缓冲剂，甘露醇为结构稳定性，聚 山梨醇酯80为表面活性剂。 我们发现已上市的Humira?制剂较不稳定，在长期和加速试验条件下有显 著的降解，特别是产生较多的杂质如多聚体（aggregates)及不溶性微粒（insoluble particles)。而多聚体及不溶性微粒被认为是生物制药安全性非常重要的质量参数 (critical quality attribute, CQA)，直接影响到阿达木单抗的用药安全，特别是它们的 免疫原性，这对于长期用药的产品如阿达木单抗尤为重要。 CN201080030083. 9公开了一种不含氯化钠而含有高浓度（> 20mg/ml)多元醇如 甘露醇的阿达木单抗药物制剂，该制剂相比已上市的Humira?制剂在高温条件下具有更高 的稳定性。 和大多数蛋白分子一样，阿达木单抗具有不稳定性，会经历多种化学和物理降解。 和传统合成的小分子药物相比，生物分子具有复杂的结构，如一级、二级、三级等高级结构。 而蛋白质的结构，特别是高级结构非常脆弱，容易发生结构变化，如变性（denaturation), 聚集（aggregation)和沉淀（precipitation)。保持抗体的高级结构是发挥它们生物学活 性的最基本要求。这些降解的产物会对生物制药的安全性产生很大的影响。特别是一些蛋 白聚集物会激发人体的免疫反应，轻者会降低生物药物的疗效，重者甚至会造成病人的死 亡。抗体药物不仅仅需要在生产的时候能得到高纯度的产品，还要在运输、储存和使用过程 中保持结构稳定。 本专利技术人经过大量的实验研究，惊喜的发现，在含有阿达木单抗的药物组合物中， 使用蔗糖或海藻糖作为阿达木单抗的结构保护剂，可大大提高药物组合物的稳定性，具有 非常广阔的市场应用前景。
技术实现思路
本专利技术提供了一种含有阿达木单抗的药物组合物，该组合物在较长的时间内仍能 维持药物组合物的物理和化学稳定性，并且具有非常适合于皮下施用的粘度。 具体的，本专利技术提供了一种药物组合物，其含有阿达木单抗及结构保护剂。其中， 所述组合物中阿达木单抗的浓度为l-200mg/ml，优选10-100mg/ml，更优选50mg/ml。所 述结构保护剂选自鹿糖或海藻糖，优选鹿糖，所述结构保护剂的浓度为l -200mg/ml，优选 10-100mg/ml。本专利技术人惊讶的发现，选用蔗糖或海藻糖作为结构保护剂，所得组合物的物 理和化学稳定性相比现有技术得到了很大程度的提高。 进一步的，本专利技术所述的药物组合物不含氯化钠。本专利技术人惊讶的发现，选用蔗糖 或海藻糖作为结构保护剂后，不含氯化钠的阿达木单抗制剂的稳定性显著高于含有氯化钠 的阿达木单抗制剂的稳定性。 本专利技术的药物组合物进一步含有表面活性剂，包括但不限于聚山梨醇酯类，如聚 山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯 65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85或其混合物，泊洛沙姆，triton，十二烷基 硫酸钠，月桂硫酸钠，辛基糖苷钠，月桂基-磺基甜菜碱，聚乙二醇，聚丙二醇，或它们的混 合物，优选聚山梨醇酯80。所述表面活性剂的浓度为0. 01-10mg/ml，优选0. l-2mg/ml，更优 选 lmg/ml〇 本专利技术的药物组合物进一步含有缓冲液，包括但不限于甘氨酸、乙酸/乙酸盐、 琥珀酸/琥珀酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、抗坏血酸/抗坏血酸盐、酒石酸/酒石酸盐、顺丁烯 二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，含有阿达木单抗和结构保护剂，其特征在于，所述结构保护剂选自蔗糖或海藻糖。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：方伟杰，裘敏虹，黄春辉，王诏，郑洪健，王海彬，应跃斌，白骅，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33