2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及一种2‑羟基苯甲酰胺‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑O‑氨基甲酸酯化合物及其制备方法，其化学结构通式如(I)所示。本发明专利技术化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均具有显著抑制作用，对金属离子有强络合作用，具有强抗氧化活性，对Aβ1‑42诱导的SH‑SY5Y细胞损伤有显著的保护作用，对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤有显著的保护作用。

【技术实现步骤摘要】
2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物及其制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物及其制备方法。
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease，AD)是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会(Alzheimer’sdiseaseInternational,ADI)发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61％。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。因而，研究开发新型老年痴呆治疗药物意义重大。从市场需求来看，阿尔茨海默症国际协会预测，到2050年老年痴呆症治疗药物的全球销售额将达6000亿美元；在我国，随着老年痴呆症发病率的迅速上升，这类药物的市场也快速膨胀。AD是一种慢性的、以进行性记忆和认知功能损害为特征的多病因、多环节参与的复杂神经退行性疾病，其主要病理学特征为β-淀粉样肽(β-amyloidpeptide,Aβ)大量沉积形成的老年斑(Senileplaque,SP)、tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(Neurofibrillarytangle,NFT)，并伴随神经元的凋亡和神经突触的退化等。近年来，许多研究者致力于从分子和细胞水平来揭示AD的发病机理，提出了多种假说，如：胆碱能神经元损伤、淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等，因此，针对这些发病机制来发展的新型治疗途径和手段，将有希望缓解和改善AD患者的病情。目前临床上有效治疗AD的药物主要有两类：(1)基于神经递质乙酰胆碱不足导致认知功能失调的胆碱能假说，采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高病人脑内乙酰胆碱水平，如：Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine；(2)采用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂减少谷氨酸盐对神经细胞的损伤，如：MemantineHydrochloride。但长期临床使用表明，这些药物可短期内缓解AD的症状，但不能从根本上有效阻止或逆转病程，而且还会导致经典的胆碱能毒性，如引起幻觉、意识混沌、头晕、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。AD病因复杂，至今尚未完全阐明其发病机制，但研究表明，患者脑内乙酰胆碱水平降低、β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、金属离子代谢紊乱、Ca2+平衡失调、tau-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、谷氨酸受体活性过高、氧化应激产生大量活性氧(ROS)和自由基以及神经炎症反应等多种因素在AD的发病过程中扮演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统的“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂等，这些药物存在作用靶点单一、临床使用毒副作用较多，对AD患者的长期疗效欠佳等问题。近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间有相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程复杂的网络调控系统。基于上述结果，研究人员提出了“多靶点导向药物(Multitarget-directedLigands，MTDLs)”策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓“多靶点药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。多靶点药物与多药联合应用以及复方药物的主要区别在于：可减少服药量、提高治疗效果、避免药物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，均一的药代动力学特性，便于使用等。因此，研究开发具有新型化学结构、新型作用机制，具有多靶点作用、低毒副作用的抗神经退行性疾病治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。在前期报道中，发现了灯盏乙素苷元氨基甲酸酯类衍生物(CN10337956A、CN102603698A)、二苯乙烯或乙烷氨基甲酸酯类化合物(CN102816090A)、异黄酮氨基甲酸酯类化合物(CN102827131A)，阿魏酸氨基甲酸酯类化合物(CN105837497A、CA105601540A、CN105646289A)这些化合物虽具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性和抗氧化活性，且对Aβ聚集有一点的抑制作用，同时对丁酰胆碱酯酶的抑制活性非常差，导致这些化合物在动物模型中对AD的治疗疗效欠佳。研究表明，随着AD的发展，AChE水平逐渐降低，而BuChE活性度增加到了正常水平的165％，在敲除AChE基因小鼠体内，选择性AChE抑制剂并没有影响ACh水平，而选择性BuChE抑制剂则使ACh水平增加了5倍，进一步动物实验表明，选择性BuChE抑制剂能够避免典型的胆碱能毒性，且正常情况下BuChE的缺失几乎没有健康方面的副作用。因此，设计并发现同时具有乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶、金属离子络合作用、抗氧化和神经保护作用的多靶点抗AD治疗药物是目前重要的一个研究方法。血管性痴呆(VascularDementia，VD)是由缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等各种类型的脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，其主要临床表现包括：认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格的改变，是一种慢性进行性疾病。在中国、日本等亚洲国家血管性痴呆是老年期痴呆的第一位原因；随着世界人口向老龄化的不断推进，脑血管病日益增多，血管性痴呆发病率有逐渐上升的趋势，严重影响老年人的工作和生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。因此，VD已成为当今老年医学与精神医学领域中一个重要的研究热点。血管性痴呆由于发病机制复杂，尚无能够阻断疾病发展的药物，目前临床治疗以改善脑部血液循环和脑代谢，加强脑部营养为主。近年来，国内外研究表明，在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度降低，脑内不同部位的ChAT活性下降，在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严重程度呈正相关；而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升；同时也发现乙酰胆碱酯酶抑制剂如：HuperzineA和Revastigmine可以保护缺血造成的神经元损伤，且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复，这表明乙酰胆碱酯酶抑制剂也可用于血管性痴呆的治疗。公开号为CN106581013A的中国专利申请公开了一种水杨酸类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途，该专利技术水杨酸类化合物具有显著的丁酰胆碱酯酶抑制活性、抗氧化活性和金属离子络合活性，并对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤具有明显的神经保护功能，进一步在体内实验中展现出较好的治疗阿尔茨海默症的作用，且毒性较低，具备很好的临床应用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑羟基苯甲酰胺‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑O‑氨基甲酸酯类化合物，其特征在于，其化学结构通式如(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物，其特征在于，其化学结构通式如(I)所示：其中，X为H、甲基、羟甲基、羟乙基、取代苄基或者乙酸苄酯基；R表示H、C1～C12烷基，羟基、C1～C6单烷氧基、C1～C6双烷氧基或者C1～C6三烷氧基；R1NR2表示N-甲基-N-乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、二异丙氨基、二丁胺基、二烯丙氨基、吗啉基、哌啶基、4-苄基哌啶基、4-取代苄基哌啶基、4-苯基哌啶基、4-取代苯基哌啶基、苄基哌嗪基、取代苄基哌嗪基、四氢吡咯基或者4-位被C1～C12烷基取代的哌嗪基。2.根据权利要求1所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物，其特征在于，所述的取代苄基表示F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基和氰基中任意一种、两种、三种或者四种基团在苯环上取代的取代苄基。3.一种权利要求1所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.以羟基苯甲酸和取代1,2,3,4-四氢异喹啉为起始原料，在溶剂和缩合剂条件下缩合反应得到2-羟基苯甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉胺中间体；b.2-羟基苯甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉胺中间体在溶剂和碱性条件下，与酰氯发生酰化反应，得到产物2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)。4.根据权利要求3所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)的制备方法，其特征在于，所述的步骤a中溶剂为C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、二甲基亚砜和吡啶中一种或几种；所述的步骤a中缩合剂为DCC、DMAP、EDCI、HOBT和卡特缩合剂中一种或几种。5.根据权利要求3所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑志培，柳文敏，王柯人，马勤阁，王慧娟，韩雪，刘青妹，冉亚文，
申请(专利权)人：南阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南,41