一种吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法。以膦氧基化合物、3‑重氮吲哚酮为原料，在无金属试剂和无碱性试剂催化的条件下，3‑重氮吲哚酮与膦氧基化合物通过亲电加成进而得到吲哚酮膦酰肼衍生物。本发明专利技术采用无催化剂催化、一步直接构建N‑P键的路线，反应条件温和，操作简单且能实现克量级反应，能快速简单的合成出一系列吲哚酮膦酰肼衍生物，提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺有很大的意义。

Preparation method of indole ketone phosphonhydrazide compound and its derivatives

The invention relates to an indole ketone phosphonhydrazide compound and a preparation method thereof. Indole ketone phosphine hydrazide derivatives were synthesized by electrophilic addition of 3 diazoindole ketone and phosphinoxy compounds without metal reagent and alkaline reagent. The method adopts a catalyst-free one-step route for directly constructing N_P bond. The reaction conditions are mild, the operation is simple, and the gram-order reaction can be realized. A series of indoleone phosphonyl hydrazine derivatives can be quickly and simply synthesized, providing a variety of compound skeletons, which is of great significance for drug screening and pharmaceutical technology.

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法，该吲哚酮膦酰肼衍生物具有光学活性，属于药物合成化学

技术介绍
近期的研究发现，有机膦化合物表现出特别的生物活性和化学性质(Org.Lett.2006，8(23)，5291-5293)，在有机合成、材料化学和药物化学上有广泛的应用。此外，吲哚骨架是许多常见的具有值得关注的药物价值和生物活性的天然物结构的重要组成部分(J.Med.Chem.1996，39，143-148)。最近，有文章报道，还有N-P键的膦酰胺衍生物显示出对抗HIV-1实质性效力以及显著抑制疱疹病毒复制的活性(J.Med.Chem.2017，60，7876-7896)。尽管现如今能够高效合成芳基和杂芳基有机膦化合物，但是，吲哚酮膦酰肼衍生物的构建方法目前还鲜少有报道。3-重氮吲哚酮化合物在合成化学中具有多样的反应性和巨大的潜在可能性(Chem.Res.2013，46，236-247)，但主要研究有金属卡宾前体，1，3-偶极以及碳-亲核试剂等领域，以3-重氮吲哚酮化合物作为亲电试剂的研究较少。冯小明教授研究团队报道了3-重氮吲哚酮化合物作为亲电试剂发生亲电加成，构建氮-碳(N-C)键的反应(J.Am.Chem.Soc.2011，133，15268-15271)。在报道之后，其他研究团队也对3-重氮吲哚酮化合物的亲电性进行了研究，然而使用的催化剂通常为贵金属催化剂或是强碱性催化剂。然而，以3-重氮吲哚酮化合物作为亲电试剂在不使用金属催化剂或碱性催化剂的条件下发生亲电加成构建氮-磷(N-P)键还未有报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开一种原料价廉易得，操作简单，高收率的吲哚酮膦酰肼化合物。为了实现上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：一种吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法，用3-重氮吲哚酮化合物和苯基膦氧基化合物在无金属催化剂和无碱性催化剂的条件下，发生亲电加成反应生成N-P键，得到吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物，具体步骤如下：(1)先称取1.0当量的3-重氮吲哚酮化合物，将3-重氮吲哚酮化合物溶解于有机溶剂中，浓度控制为0.125～0.350mol/L，得到重氮溶液；(2)在一个圆底烧瓶中加入1.0～2.0当量的膦氧基化合物，加入有机溶剂，控制溶液中膦氧基化合物的浓度为0.125～0.350mol/L；(3)将3-重氮吲哚酮溶液缓慢滴加入圆底烧瓶中，在0.5～1.0小时滴加结束，通过TLC监测反应进程，反应结束后浓缩得到粗产物；(4)将粗产物用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1∶1的溶液进行柱层析，或是将粗产物过滤并用正己烷冲洗得到所述吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物。所述有机溶剂为甲苯。所述3-重氮吲哚酮化合物由相应的吲哚和对甲苯磺酰肼得到(请参阅Org.Lett.2016，18，1358-1361)。本专利技术所用的有机溶剂和制备重氮的原料以及催化剂都可在市场购得。与现有技术相比较，本专利技术具备的有益效果：本专利技术公开了一种通过2-酮-3-重氮吲哚以及膦氧基化合物作为反应底物，合成一系列吲哚酮膦酰肼衍生物的新型合成策略。在这个反应中，膦氢化合物对2-酮-3-重氮吲哚的重氮的末端氮原子进行亲电加成。这个方法的特色就是提供一种无金属催化剂和无碱性催化剂催化，一步直接构建N-P键的路线。该反应具有操作简易，反应条件温和且能实现克量级反应。本专利技术所用的原料，3-重氮吲哚酮化合物、膦氢化合物、有机溶剂和催化剂廉价易得，因此本专利技术合成膦氧基吲哚衍生物成本低廉。本专利技术合成路线简单，一步构建目标产物。本专利技术具有高选择性，高收率，环境友好等优点，符合绿色化学的要求。本专利技术能快速简单的合成出一系列吲哚酮膦酰肼衍生物，提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺有很大的意义。具体实施方式实施例1称取二苯基膦氧(121.3mg，0.6mmol)于含有搅拌子的圆底烧瓶中，加入1.2mL甲苯，至于60℃油浴中；再取1-苯基-3-重氮二氢吲哚-2-酮(74.8mg，0.3mmol)溶于1.2mL甲苯，并通过蠕动泵30分钟注入反应体系中，注入完毕后，TLC监测反应，待反应完全后，将反应液浓缩再通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离得到产物3a。收率86％。1HNMR(600MHz，Chloroform-d)δ11.96(d，J＝30.0Hz，1H)，7.98-7.90(m，4H)，7.59-7.54(m，2H)，7.53-7.45(m，5H)，7.34-7.23(m，5H)，7.22-7.16(m，1H)，7.02-6.96(m，1H)，6.74(d，J＝6.0Hz，1H)，4.91(s，2H)；13CNMR(151MHz，Chloroform-d)δ161.46，141.58，135.55(d，J＝12.1Hz)，135.14，132.60(d，J＝3.0Hz)，132.29(d，J＝10.6Hz)，130.22，130.20(d，J＝129.9Hz)，128.93，128.74(d，J＝13.6Hz)，127.93，127.29，123.14，120.80，120.26，109.61，43.25；31PNMR(243MHz，Chloroform-d)δ22.76.实施例2称取二(4-氟苯基)膦氧(142.9mg，0.6mmol)于含有搅拌子的圆底烧瓶中，加入1.2mL甲苯，至于60℃油浴中；再取1-苯基-3-重氮二氢吲哚-2-酮(74.8mg，0.3mmol)溶于1.2mL甲苯，并通过蠕动泵30分钟注入反应体系中，注入完毕后，TLC监测反应，待反应完全后，将反应液浓缩再通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离得到产物3b。收率71％。1HNMR(600MHz，Chloroform-d)δ11.95(d，J＝24.0Hz，1H)，8.00-7.89(m，4H)，7.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35-7.23(m，5H)，7.24-7.16(m，5H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝6.0Hz，1H)，4.91(s，2H)；13CNMR(151MHz，Chloroform-d)δ165.57(dd，J＝252.2，3.0Hz)，161.45，141.71，135.97(d，J＝13.6Hz)，135.03，134.90(dd，J＝10.5，9.1Hz)，130.48，128.95，127.99，127.30，126.02(dd，J＝135.9，3.0Hz)，123.24，120.83，120.06，116.24(dd，J＝21.1，14.4Hz)，109.70，43.30；31PNMR(243MHz，Chloroform-d)δ21.10；19FNMR(565MHz，Chloroform-d)δ-105.30.实施例3称取二(3，5-双三氟甲基苯基)膦氧(284.5mg，0.6mmol)于含有搅拌子的圆底烧瓶中，加入1.2mL甲苯，至于60℃油浴中；再取1-苯基-3-重氮二氢吲哚-2-酮(74.8mg，0.3mmol)溶于1.2mL甲苯，并通过蠕动泵30分钟注入反应体系中，注入完毕后，TLC监测反应，待反应完全后，将反应液浓缩本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，用3‑重氮吲哚酮化合物和膦氧基化合物在无金属试剂和无碱性试剂催化的条件下，进行亲电加成反应，得到吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，用3-重氮吲哚酮化合物和膦氧基化合物在无金属试剂和无碱性试剂催化的条件下，进行亲电加成反应，得到吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物。2.如权利要求1所述的吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：(1)先称取1eq3-重氮吲哚酮化合物，将3-重氮吲哚酮化合物溶解于有机溶剂中，浓度控制为0.125～0.350mol/L，得到重氮溶液；(2)在一个圆底烧瓶中加入1.0～2.0eq的膦氧基化合物，加入有机溶剂，控制溶液中膦氧基化合物的浓度为0.125～0.350mol/L；(3)将3-重氮吲哚酮溶液缓慢滴加入圆底烧瓶中，在0.5～1.0小时滴加结束，通过TLC监测反应进程，反应结束后浓缩得到粗产物。3.如权利要求2所述的吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：(4)将粗产物用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1的溶液进行柱层析，或是将粗产物过滤并用正己烷冲洗得到所述吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物。4.如权利要求1～3任意一项所述的吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯。5.如权利要求1～3任意一项所述的吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述3-重氮吲哚酮化合物由相应的吲哚和对甲苯磺酰肼化合物制备得到。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：江俊，古秀，王立升，杨福星，
申请(专利权)人：广西大学，
类型：发明
国别省市：广西,45