一种2，6-二脱氧萘酚苷衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物的制备方法，其特点是以1,3‑二‑O‑乙酰基‑4‑O‑苄基‑α‑D‑2,6‑二脱氧葡萄糖或1,3,4‑三‑O‑乙酰基‑α‑D‑2,6‑二脱氧葡萄糖为给体，1,5‑二羟基萘为受体，将给体和受体溶于有机溶剂经碳苷化和乙酰化反应，制得含一个糖环的萘碳苷衍生物为合成Marangucycline B的中间体。本发明专利技术与现有技术相比反应路线短，产率可提高45%，所用试剂价廉易得，生产成本低，较好的解决了碳糖苷合成收率低，反应操作复杂等问题，有效地避免了高毒的化学试剂的使用，是一种较为绿色环保和经济高效的Marangucycline B的合成中间体的制备方法。

Preparation method of 2, 6- two deoxy naphthoside derivative

The present invention discloses a method for preparing 2,6-di-deoxynaphthophenoglycoside derivatives, which is characterized in that 1,3-didi-di-o-acetyl-4-o-benzyl-benzyl-di-D-di-deoxyglucosor 1,3,4-tritritri-o-acetyl-acetyl-D-D-D-2,6-dimethoxyglucose is a donor, 1,5,5-dihydrox-dihydrox-naphthalene acceptor, 1,3,4-tritritritritrio-O-O-acetyl-acetyl-D-D-D-D-2,6-dimethoxyglucosis a donor, 1,5-hydrox-dihydrox-naphthalene acceptor, dihydrox-naphthalene accepDonor and Receptor Solution Naphthalenocarboside derivatives containing one saccharide ring were prepared by carbonylation and acetylation in organic solvents as intermediates for the synthesis of Marangucycline B. Compared with the prior art, the reaction route is short, the yield can be increased by 45%, the reagent used is cheap and easy to obtain, the production cost is low, the problems of low yield of carbohydrate glycoside synthesis and complex reaction operation are solved, the use of high toxic chemical reagents is effectively avoided, and the Marangucycline is green, environmental protection and economic and efficient. The preparation method of synthetic intermediates of B.

【技术实现步骤摘要】
一种2，6-二脱氧萘酚苷衍生物的制备方法
本专利技术涉及有机合成中间体
，具体地说是一种用于合成MarangucyclineB的2,6-二脱氧萘酚苷衍生物中间体的制备方法。
技术介绍
近年来，由于越来越多的新微生物资源如植物共生微生物菌、稀有放线菌、海洋微生物菌被发现以及分离和检测技术的不断进步，许多含糖碳苷结构的天然产物被发现在合成新型材料、表面活性剂、生物活性分子方面具有很关键的作用(Foley,P.；Phimphachanh,A.；Beach,E.；Zimmerman,J.；Anastas,P.GreenChem.2011,13,321.)。Angucycline抗生素就是典型的一大类，它是海洋微生物的次级代谢产物，也是继四环素和蒽环类抗生素之后第三类具有碳四环结构的天然抗生素，也是多环芳香聚酮家族的重要成员(Elshahawi,S.I.；Shaaban,K.A.；Kharel,M.K.；Thorson,J.S.Chem.Soc.Rev.2015,44,7591.)。Angucycline抗生素结构式如下：其中，芳基碳糖苷Angucycline抗生素的结构比较特殊，它是由糖与一个含苯并蒽醌的四环骨架组成(Figure1)。通常，此类Angucycline抗生素具有广泛生物的活性，主要包括抗肿瘤、抗菌、抗病毒等，还能作为酶抑制剂、血小板凝集抑制剂(Alvi,K.；Baker,D.；Stienecker,V.；Hosken,M.；Nair,B.J.Antibiot.2000,53,496.)。水棱霉素是最早被发现的含碳糖苷结构的Angucycline抗生素，具有抗革兰氏阳性菌作用，以及作为酶抑制剂，Angucycline抗生素结构式如下：MarangucyclineB是最近在深海链霉菌属SCSIO11594号中新发现的一种Angucycline抗生素，其结构式如下：该化合物比顺铂(IC50＝3.75-5.26μM)有更好的体外细胞毒活性(IC50＝0.25-0.56μM)，且具有重要的抗肿瘤选择性，所以具有很好的药物开发前景(Song,Y.；Liu,G.；Li,J.；Huang,H.；Zhang,X.；Zhang,H.；Ju,J.Mar.Drugs2015,13,1304-1316.)。值得一提的是，目前，此类Angucycline抗生素分子的合成方法不多，目前报道的有：2009年，Osman小组报道了可用来制备糖碳苷的糖基给体1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-2,6-二脱氧-α-D-葡萄糖的合成方法(Osman,H.；Larsen,D.S.；Simpson,J.Tetrahedron2009,65,4092.)，随后将这种给体在金属催化剂Sc(OTf)3的催化作用下，与受体2-萘酚反应，最终得到碳糖苷，该制备碳糖苷的方法存在催化剂昂贵、后处理麻烦、环境污染大等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足而提供的一种2,6-二脱氧萘酚苷衍生物的制备方法，采用2,6-二脱氧葡萄糖为给体，经碳苷化和乙酰化反应，制得用于合成MarangucyclineB的2,6-二脱氧萘酚苷衍生物的中间体，较好的解决了碳糖苷合成收率低，反应条件苛刻等问题，碳糖苷收率可达88％，缩短了反应路线，操作更为简便，收率高，合成所用原料价廉易得，有机溶剂和催化剂用量少，生产成本低，避免了高毒的化学试剂的使用，不污染环境，是一种绿色环保和经济高效的的工业化合成新方法。实现本专利技术目的的具体技术方案是：一种2,6-二脱氧萘酚苷衍生物的制备方法，其特点是以糖基为给体，1,5-二羟基萘为受体，将给体和受体溶于有机溶剂经碳苷化和乙酰化反应，制得含一个糖环的萘碳苷衍生物为合成MarangucyclineB的中间体，其合成反应的通式如下：其制备具体包括下述步骤：(一)碳糖苷化反应在N2保护下，将给体与受体和催化剂溶于有机溶剂中进行碳糖苷化反应，其反应温度为0～15℃，反应时间为10～30分钟，反应液经过滤、旋蒸得产物为碳糖苷，所述给体为1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-α-D-2,6-二脱氧葡萄糖或1,3,4-三-O-乙酰基-α-D-2,6-二脱氧葡萄糖；所述受体为1,5-二羟基萘；所述有机溶剂为乙腈或二氯甲烷；所述催化剂为TMSOTf、BF3·Et2O、SnCl4、TsOH-SiO2、H2SO4-SiO2、FeCl3·6H2O/C、FeCl3/C或I2/Et3SiH；所述给体与受体、催化剂和有机溶剂的摩尔体积比为1mol:1～5mol:0.01～1mol:10～50L。(二)乙酰化反应在N2保护下，将上述制备的碳糖苷与酰化剂和缚酸剂溶于二氯甲烷中进行乙酰化反应，其反应温度为0～25℃，反应时间为10～30分钟，反应液经分液、柱层析得产物为2,6-二脱氧萘酚苷衍生物，所述酰化剂为乙酸酐或乙酰氯；所述缚酸剂为吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述碳糖苷与酰化剂、缚酸剂和二氯甲烷的摩尔体积比为1mol:0.5～5mol:1～10mol:8～20L。所述乙酸酐或乙酰氯与碳糖苷的摩尔比优选为1～1.5:1。本专利技术与现有技术相比不仅缩短了反应路线，操作更为简便，总产率可提高45％，并且反应所使用的试剂均价廉易得，有机溶剂和催化剂大大减少，生产成本明显降低，较好的解决了碳糖苷合成收率低，反应操作复杂，时间长等问题，有效地避免了高毒的化学试剂的使用，不污染环境，是一种较为绿色环保和经济高效的MarangucyclineB的合成中间体的制备方法。具体实施方式以下将通过具体的实施例对本专利技术做进一步的阐述：实施例1第一步：碳糖苷化反应按下述结构反应式进行：在50mL圆底烧瓶中加入0.8g1-1化合物(1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-α-D-2,6-二脱氧葡萄糖，2.5mmol)，0.8g1-2化合物(1,5-二羟基萘，5mmol)，随后加入5.3mLMeCN溶解，在冰浴下滴加89.2μLTMSOTf(0.5mmol)，搅拌20分钟，TLC点板(PE:EA＝3:1)监测反应达平衡，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，倒入分液漏斗中分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥半小时，然后经过滤、减压旋蒸和硅胶柱层析分离(PE:EA＝10-4:1)，得到0.920g浅黄色糖浆状产物为1-3化合物，其产率87.7％。上述所得1-3化合物经核磁波谱检测和质谱分析后可以确定为1,5-二羟基-2-(3′-O-乙酰基-4′-O-苄基-2,6-二脱氧-β-D-阿拉伯糖-己糖-吡喃糖基)-萘目标产物，其结构表征数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.42-7.27(m,6H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),5.22-5.09(m,1H),4.87(d,J＝11.7Hz,1H),4.74(dd,J＝28.6,11.3Hz,2H),3.69(dq,J＝11.9,6.0Hz,1H),3.36(t,J＝9.2Hz,1H),2.48(dd,J＝13.1,4.7H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物的制备方法，其特征在于以糖基为给体，1,5‑二羟基萘为受体，将给体和受体溶于有机溶剂经碳苷化和乙酰化反应，制得含一个糖环的萘碳苷衍生物为合成Marangucycline B的中间体，其制备具体包括下述步骤：（一）碳糖苷化反应在N2保护下，将给体与受体和催化剂溶于有机溶剂中进行碳糖苷化反应，其反应温度为0～15℃，反应时间为10～30分钟，反应液经过滤、旋蒸得产物为碳糖苷，所述给体为1,3‑二‑O‑乙酰基‑4‑O‑苄基‑α‑D‑2,6‑二脱氧葡萄糖或1,3,4‑三‑O‑乙酰基‑α‑D‑2,6‑二脱氧葡萄糖；所述受体为1,5‑二羟基萘；所述有机溶剂为乙腈或二氯甲烷；所述催化剂为TMSOTf、BF3·Et2O、SnCl4、TsOH‑SiO2、H2SO4‑SiO2、FeCl3·6H2O/C、FeCl3/C或I2/Et3SiH；所述给体与受体、催化剂和有机溶剂的摩尔体积比为1mol:1～5mol:0.01～1mol:10～50L；（二）乙酰化反应在N2保护下，将上述制备的碳糖苷与酰化剂和缚酸剂溶于二氯甲烷中进行乙酰化反应，其反应温度为0～25℃，反应时间为10～30分钟，反应液经分液、柱层析得产物为2,6‑二脱氧萘酚苷衍生物，所述酰化剂为乙酸酐或乙酰氯；所述缚酸剂为吡啶或4‑二甲氨基吡啶；所述碳糖苷与酰化剂、缚酸剂和二氯甲烷的摩尔体积比为1mol:0.5～5mol :1～10 mol:8～20L 。...

【技术特征摘要】
1.一种2,6-二脱氧萘酚苷衍生物的制备方法，其特征在于以糖基为给体，1,5-二羟基萘为受体，将给体和受体溶于有机溶剂经碳苷化和乙酰化反应，制得含一个糖环的萘碳苷衍生物为合成MarangucyclineB的中间体，其制备具体包括下述步骤：（一）碳糖苷化反应在N2保护下，将给体与受体和催化剂溶于有机溶剂中进行碳糖苷化反应，其反应温度为0～15℃，反应时间为10～30分钟，反应液经过滤、旋蒸得产物为碳糖苷，所述给体为1,3-二-O-乙酰基-4-O-苄基-α-D-2,6-二脱氧葡萄糖或1,3,4-三-O-乙酰基-α-D-2,6-二脱氧葡萄糖；所述受体为1,5-二羟基萘；所述有机溶剂为乙腈或二氯甲烷；所述催化剂为TMSOTf、BF3·Et2O、SnCl4、TsOH-SiO2、H2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张剑波，邱赛凤，郭红，董有贤，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31