泊沙康唑杂质及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了泊沙康唑杂质，例如4c(其中PG为羟基保护基)；同时，还公开了这些杂质的制备方法和用途。

Impurities, preparation methods and uses of pothiazoles

The present invention discloses posaconazole impurities, such as 4C (in which PG is a hydroxyl protective group), as well as the preparation methods and uses of these impurities.

【技术实现步骤摘要】
泊沙康唑杂质及其制备方法和用途
本专利技术属于药物合成
，具体涉及泊沙康唑杂质及其制备方法和用途。
技术介绍
泊沙康唑(CAS号：171228-49-2)，化学名：4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-羟基戊-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮，其结构式如下所示，为一种抗真菌药物。泊沙康唑由先灵葆雅(Schering-Plough)公司开发，2005年12月首次在德国上市，2006年3月在英国上市，2006年9月15日经FDA批准在美国上市，商品名为Noxafil(中文名：诺科飞)，用于治疗难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染，剂型有口服混悬剂(40mg/ml)、口服缓释片(100mg/ml)、注射剂(300mg/16.7ml)三种。该药通过与羊毛甾醇14α-脱甲基酶(CYP51或Erg11p)活性部位的血红素辅助因子结合，抑制真菌麦角甾醇的生物合成，破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗真菌作用。关于泊沙康唑原料药的合成，国内外已经有大量的报道。最常见的策略(文献WO9633178、IN2009CH02653、WO2009141837、WO2013042138、WO2015059716)为2与含有保护基团的3a经环合得到4a，4a与5a在碱性条件下缩合得到6a，6a脱去保护基得到泊沙康唑。路线如下所示：另一种策略(WO2009141837)是，4a先脱去保护基得到7a，7a再与5a反应得到泊沙康唑，路线如下所示：或者(文献WO1995017407和Bioorganic&MedicinalChemistryLetters.1994,4(16):2023–2028)以5a为原料经多步得到三唑酮，三唑酮与8反应得到6a，6a脱苄基后得到泊沙康唑。路线如下所示：或者(文献WO9633178、WO1995017407和TetrahedronLetters.1996,37(32):5657–5660)以5a为原料经多步得到中间体9，后者与3a环合得到6a，然后脱苄基得到泊沙康唑。上述合成策略要用到中间体5a、3a或8。制备关键中间体5a的方法有三种。第一种方法是WO1995017407和Bioorganic&MedicinalChemistryLetters.1994,4(16):2023–2028报道的方法，以2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮为原料，与乙酸钠发生亲核取代，随后经wittig反应、水解、sharpless环氧化构建第一个手性中心、环氧化物与三氮唑开环(ee值＞98:2)、甲磺酰化、关环、与丙二酸二乙酯反应、还原、活化羟基、关四氢呋喃环引入第二个手性中心并用柱层析方法得到5a-1。最后一步环合时，5a-1和5b-1的比例为4：6。环氧化物与三氮唑开环少量的另一个异构体经后续反应则会生成另外两个异构体5c-1和5d-1。第二种方法是手性助剂法。US5403937、WO2009141837和TetrahedronLetters.1996,37(32):5657–5660报道以2-(2,4-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇为原料，经延长碳链、与手性助剂连接、引入羟甲基(构建一个手性中心，dr值98:2)、还原酰胺键、碘代环合(引入第二个手性中心)、与三氮唑钠反应、脱去保护基、与对甲苯磺酰氯反应得到2。环合引入第二个手性中心时顺式与反式比例约为9:1，导致最终5a-1和5d-1的比例约为9:1。引入羟甲基步骤时少量的异构体经后续反应会产生5c-1和5b-1。第三种方法是通过酶法。WO2011144653和J.Org.Chem.1997,62(22)：7736–7743以2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮为原料，经格式反应、脱水、脱保护基得到1-(3-氯丙-1-烯-2-基)-2,4-二氟苯，后者与丙二酸二乙酯反应、还原双酯得双醇，然后经酶的选择性酰化(ee值＞95：5)、环合(dr值9:1)、与三氮唑钠反应、水解酯基、成盐纯化、与对甲苯磺酰氯反应得到5a-1和5d-1。酶的选择性酰化时得到的另外一个异构体经后续反应则产生5c-1和5b-1异构体。综上所述，关键中间体5a-1中不可避免的会残留有异构体5b-1、5c-1、5d-1。关键中间体3a的合成方法有三种。第一种是文献US5686646，以(S)-乳酸乙酯为原料，与四氢吡咯成酰胺，上苄基，与溴化乙基镁反应，还原羰基，成对甲苯磺酸酯，与肼亲和取代，成L-DBTA盐，甲酰化得到。在还原羰基一步，需要的SR构型与不需要的SS构型的比例为85:15。后续成盐纯化可将3a-1与3b-1比例提高至99:1。第二种是TetrahedronLetters.2004,45:8249-8251报道的方法，也是以(S)-乳酸乙酯为原料，与四氢吡咯成酰胺，苄基化，还原酰胺成醛，醛与甲酰肼缩合成甲酰腙，后者与溴化乙基镁反应得到3a-1和3b-1(dr值为99:1)。第三种是WO2011144653报道的方法。以丙醛为原料，在脯氨酸催化下，与亚硝基苯反应在醛基α位引入苯胺氧基(ee值98％)。所得的α取代醛与甲酰肼反应，随后与溴化乙基镁反应，脱苯胺基得到10a和10b。引入苯胺氧基步骤少量的另外一个异构体经后续的反应，则得到另外两个异构体10c和10d。反应如下所示：中间体8的合成方法一种如US5686646所述。另一种如Bioorganic&MedicinalChemistryLetters.2006,16(1):186-190.所述，以(S)-乳酸甲酯为原料，与苄基氯甲基醚反应，还原酯基成醛基，与溴化乙基镁反应，与对溴苯磺酰氯反应得到。由于格氏加成时选择性为6：1，最终使得8a与8b比例为6：1。为验证泊沙康唑原料药和制剂分析方法的可靠性，提高泊沙康唑原料药和制剂的质量，定向合成泊沙康唑对映体和非对映体并作为参照物非常必要。
技术实现思路
本专利技术人研发了在进行泊沙康唑原料药和/或泊沙康唑制剂中有关物质检测时作为杂质对照品的泊沙康唑杂质，这些化合物可以确定泊沙康唑原料药和制剂中杂质的具体种类。本专利技术的目的是提供泊沙康唑杂质。本专利技术的第二个目的是提供上述杂质的制备方法。本专利技术的第三个目的是上述杂质的用途。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种泊沙康唑杂质，所述泊沙康唑杂质选自如下所示的化合物：在上述的化合物中，Bn为苄基；PG为羟基保护基，优选地，PG为苄基，即化合物4c优选为4c-1，化合物4d优选为4d-1；另一方面，本专利技术还提供了一种上述泊沙康唑杂质的制备方法。在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术泊沙康唑杂质12、或4b-1或7b的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物11与甲酰肼进行缩合脱水反应，得到化合物12；(2)将步骤(1)中制得的化合物12与还原试剂反应，得到化合物3b-1；(3)将步骤(2)中制得的化合物3b-1与化合物2环合反应，经纯化得到化合物4b-1；(4)将步骤(3)中制得的化合物4b-1与脱保护基试剂反应，脱去保护基，得到化合物7b；在上述的化合物中，Bn为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种泊沙康唑杂质，所述泊沙康唑杂质选自如下所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种泊沙康唑杂质，所述泊沙康唑杂质选自如下所示的化合物：在上述的化合物中，Bn为苄基；PG为羟基保护基，优选地，PG为苄基，即化合物4c优选为4c-1，化合物4d优选为4d-1；2.如权利要求1所述的泊沙康唑杂质12、或4b-1或7b的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)化合物11与甲酰肼进行缩合脱水反应，得到化合物12；(2)将步骤(1)中制得的化合物12与还原试剂反应，得到化合物3b-1；(3)将步骤(2)中制得的化合物3b-1与化合物2环合反应，经纯化得到化合物4b-1；(4)将步骤(3)中制得的化合物4b-1与脱保护基试剂反应，脱去保护基，得到化合物7b；在上述的化合物中，Bn为苄基。3.如权利要求1所述的泊沙康唑杂质14、或3c-1、或4c-1或7c的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1’)将化合物13与甲酰肼进行缩合脱水反应，得到化合物14；(2’)将步骤(1’)中制得的化合物14与还原试剂反应，得到化合物3c-1；(3’)将步骤(2’)中制得的化合物3c-1与化合物2环合反应，经纯化得到化合物4c-1；(4’)将步骤(3’)中制得的化合物4c-1与脱保护基试剂反应，脱去保护基，得到化合物7c；在上述的化合物中，Bn为苄基。4.如权利要求1所述的泊沙康唑杂质3d-1、或4d-1或7d的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1”)将化合物15与还原剂反应，得到化合物16；(2”)将步骤(1”)中制得的化合物16与甲酰肼脱水缩合反应，得到化合物17；(3”)将步骤(2”)中制得的化合物17先与N,O-二甲基乙酰胺反应，然后与溴化乙基镁或氯化乙基镁反应，得到化合物3d-1；(4”)将步骤(3”)制得的化合物3d-1与化合物2环合反应，得到化合物4d-1；(5”)将步骤(4”)制得的化合物4d-1与脱保护剂试...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄火明，吕慧敏，肖志超，蔡伟，任中杰，周亭，刘珍仁，周伟澄，张海波，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：江苏,32