5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯制造技术

本发明专利技术涉及由化学式(1)表示的新型化合物或其盐，

5 '- two benzyl phosphate of 5- aza or 2' - deoxy -5- aza.

The invention relates to a new compound or salt represented by chemical formula (1).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的5’-二苄基磷酸酯
本专利技术涉及5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的新型5’-二苄基磷酸酯化合物，这些化合物具有针对代谢水解酶胞苷脱氨酶的显著稳定性，易于掺入体内核酸生物合成途径中，可以用作抗骨髓瘤剂5-氮杂胞苷和2’-脱氧-5-氮杂胞苷的前药。
技术介绍
5-氮杂胞苷(又称为氮杂胞苷或者的产品名称)和2’-脱氧-5-氮杂胞苷(又称为地西他滨或的产品名称)分别具有以下化学结构(i)和(ii)。已经发现，氮杂胞苷及其2’-脱氧形式(在本说明书下文中，有时也统称为“氮杂胞苷或5-氮杂胞苷”)通过在频繁分裂的细胞中在核酸生物合成期间掺入RNA或DNA中来抑制蛋白质合成和一些酶，并示出细胞毒性(专利文献1和2，非专利文献1)。当掺入细胞的DNA中时，氮杂胞苷与DNA甲基转移酶不可逆地结合而引起酶抑制，在抑癌基因启动子区域确认形成有大量的胞嘧啶环5-甲基化体的高风险性骨髓增生异常综合征中，该转移酶与胞嘧啶环的5-甲基化相关。结果是，这些氮杂胞苷促进抑癌基因的再活化并且因而已经在临床上用作对高风险性骨髓增生异常综合征显示出显著作用的治疗剂(非专利文献2、3、和4)。然而，这些氮杂胞苷中的每一种均容易被胞苷脱氨酶(血液和肝脏中的代谢水解酶)失活(非专利文献5)。作为目前的临床表现，这些氮杂胞苷难以有效地用作患有高风险性骨髓增生异常综合征的患者的治疗剂。作为对策，合成了5-氮杂胞苷的5’-O-反油酸酯(具有针对胞苷脱氨酶的抗性的化合物)(开发编号CP-4200)(专利文献3)，并且预期用作针对急性白血病和骨髓增生异常综合征的治疗剂。然而，关于其临床研究尚未取得充足的进展(非专利文献6、7和8)。此外，在抗癌剂阿糖胞苷(arabinocytidine)(也称为Ara-C或胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytarabine))的情况中，也已经指出了相同的问题。合成了Ara-C的5’-O反油酸酯(也称为艾西拉滨(elacytarabine)，开发编号：CP-4055)(非专利文献9)和Ara-C的5’-链二烷基磷酸酯(5’-chaineddialkylphosphate)衍生物(非专利文献10)。此外，Ara-C的5’-单高级烷基磷酸酯(5’-monohigheralkylphosphate)衍生物(胞嘧啶阿拉伯糖苷磷酸酯，产品名称：胶囊)(非专利文献11)已经在临床上用作对成人非淋巴细胞急性白血病和骨髓增生异常综合征的治疗剂。在另一方面，5-氮杂胞苷酸(azacytidylacid)(其为5-氮杂胞苷的5’-单磷酸)具有对于胞苷脱氨酶(代谢水解酶)的抗性(非专利文献5)。然而，它们是高极性物质，因此存在几乎不能通过细胞膜(非专利文献12)这个问题。此外，5-氮杂胞苷的环状磷酸酯衍生物已经被报道(专利文献4)。然而，其针对胞苷脱氨酶的稳定性以及关于其生物活性的详细评价都尚未被披露。5-氮杂胞苷的5’-二磷酸酯最近也已经被报道(专利文献5)。然而，其具体的化学结构、针对胞苷脱氨酶的稳定性以及关于其生物活性的评价都尚未被报道。[现有技术文献][专利文献]专利文献1：美国专利号3816619的说明书专利文献2：德国专利号1922702的说明书专利文献3：WO2009/042766专利文献4：WO2011/153374专利文献5：WO2012/166645[非专利文献]非专利文献1：Oncology,1974,vol.30,No.5,p.405-422；非专利文献2：ExpertOpiniononPharmacotherapy,2013,vol.14,No.9,p.1255-1268；非专利文献3：TheJournalofClinicalInvestigation,2014,vol.124,No.1,p.40-46；非专利文献4：“(注册商标)注射用100毫克”药品说明书(Packageinsertof“forInjection100mg”),第二版,2012；非专利文献5：TheJournalofClinicalInvestigation,1974,vol.53,p.922-931；非专利文献6：MolecularCancerTherapeutics,2010,vol.9,No.5,p.1256-1264；非专利文献7：CurrentCancerDrugTargets,2013,vol.13,No.4,p.379-399；非专利文献8：ExpertOpinion,TherapyPatents,2012,vol.22,No.12,p.1427-1442；非专利文献9：JournalofClinicalOncology,2014,vol.32,No.18,p.1919-1926；非专利文献10：NucleicAcidsResearch,1989,vol.17,No.18,p.7195-7201；非专利文献11：“(注册商标)胶囊”药品说明书(Packageinsertof“Capsule”),2014年修订版；非专利文献12：ChemicalReviews,2014,vol.114,p.9154-9218。
技术实现思路
[专利技术要解决的技术问题]本专利技术的目的在于提供5-氮杂胞苷的或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的衍生物，这些衍生物具有针对胞苷脱氨酶(代谢水解酶)的显著稳定性，并且易于掺入体内核酸生物合成途径中。[解决技术问题的手段]为了提供用于治疗包括骨髓增生异常综合征在内的各种骨髓瘤的更有用的药物，本专利技术诸位专利技术人已经认真开展了寻找新型化合物的研究，这些化合物兼有优异的药理学作用和优异的物理化学特性，具有针对胞苷脱氨酶(代谢水解酶)的显著稳定性，并且可以易于掺入体内核酸生物合成途径中。本专利技术诸位专利技术人因此已经合成了大量的5-氮杂胞苷的5’-二烷基磷酸酯衍生物，并且研究了其化学反应性。作为结果，已经发现，具有特定结构的5-氮杂胞苷的5’-二烷基磷酸酯衍生物出乎意料地显示出作为药物的优异特性，其具有针对胞苷脱氨酶(代谢水解酶)的显著稳定性，并且易于掺入体内核酸生物合成途径中。在进一步研究后，本专利技术诸位专利技术人已经完成了本专利技术。即，以上问题已经通过如以下示出的本专利技术而解决。[1]一种由化学式(1)表示的化合物或其盐，化学式(1)其中，R是羟基或氢原子；R1和R2相同或不同，并且是可以各自独立地具有取代基的苄基。[2]根据[1]中所述的化合物，其中，R1和R2是可以各自独立地具有作为取代基的烷基或卤素原子的苄基。[3]根据[2]中所述的化合物，其中，烷基是C1至C6烷基。[4]根据[3]中所述的化合物，其中，所述烷基是甲基或乙基。[5]根据[2]中所述的化合物，其中，所述卤素原子是氟原子或氯原子。[6]根据[1]中所述的化合物，其中，所述R1和R2是苄基。[7]一种制备[1]中所述的化合物的方法，包括：使5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷与三氯氧磷反应后，进一步与可以具有取代基的苯甲醇反应，或者，使5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷与可以具有取代基的卤素二苄基磷酸酯衍生物反应。[8]一种药物组合物，其含有[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐。[9]根据[8]中所述的药物组合物，其是骨髓瘤细胞的增本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由化学式(1)表示的化合物或其盐，化学式(1)

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.27 JP 2015-231390;2016.04.21 JP 2016-085141.一种由化学式(1)表示的化合物或其盐，化学式(1)其中，R是羟基或氢原子；R1和R2相同或不同，并且是可以各自独立地具有取代基的苄基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2是可以各自独立地具有作为取代基的烷基或卤素原子的苄基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，作为取代基的烷基是C1至C6烷基。...

【专利技术属性】
技术研发人员：酒向孙市，罗雄，
申请(专利权)人：大原药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP