双芳基衍生物和含有其的药物制造技术

提供化合物，其对作为浅部真菌病的主要致病微生物的白癣菌具有优异的抗真菌活性，因此对由白癣菌引起的疾病显示出高有效性。式(I)所示的双芳基衍生物或其盐：其中，环A是任选被取代的苯基、或任选被取代的5或6元环杂芳基(所述环A可以进一步缩合以形成任选被取代的稠合环)；Q是CH2、C=O、NH、O或S等；X1、X2和X3是CR1或N；Y是CH或N；Z是CR2b或N；R2a和R2b各自是氢原子、卤素原子、任选被取代的C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基等；R2a和R2b可以与键合于其的碳原子一起形成任选被取代的碳环、或任选被取代的杂环。

Diaryl derivatives and drugs containing it

It provides compounds that have excellent antifungal activity for tinea mycosis, which is the main pathogenic microorganism of superficial mycosis, and therefore is highly effective for diseases caused by tinea mycosis. Diaryl derivatives or its salts as shown in formula (I): in which ring A is substituted phenyl, or optional 5 or 6 membered heterocyclic aryl groups (the ring A can be further condensed to form an optional fused ring); Q is CH2, C=O, NH, O, or S; X1, X2 and X3 They are hydrogen atoms, halogen atoms, alternative C1 C6 alkyl, C1 C6 halogenated alkyl, and R2a and R2b can be bonded together with their carbon atoms to form alternative carbon rings, or alternative heterocyclic rings.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双芳基衍生物和含有其的药物
本专利技术涉及新型双芳基衍生物、和含有其作为有效成分的药物和抗真菌剂。
技术介绍
真菌病包括由各种白癣、皮肤念珠菌病、花斑癣等所代表的浅部真菌病、和由真菌性髄膜炎、真菌性呼吸道感染、真菌血症、尿路真菌病等所代表的深部真菌病。浅部真菌病是表皮、毛发、指甲等被真菌感染的真菌病，以毛癣菌属真菌作为主要致病微生物的白癣构成总体的约90%，并且念珠菌病和花斑癣构成剩余10%。患白癣的本土患者数，足癣推测为2100万人，甲癣推测为1200万人。甲癣是难治性疾病，并且通常将经口抗真菌剂、例如特比萘芬、伊曲康唑等用于治疗。由于治疗需要经至少3个月药物的口服给药，因此患者的药物依从性低。此外，在感染局部不充分的除菌效果也形成治疗后的复发和再发病的问题。此外，药物-药物相互作用、和副作用、例如肝病、肠胃失调等也形成问题，并且在老年人和患并发症或预先存在的疾病的患者中，治疗有时受到限制。因此，需要通过不存在全身性的副作用和药物相互作用的局部施用而高效抗甲癣的抗真菌剂。为了通过局部给药展示效果，要求药物充分渗透至指甲板的厚角质层中，并且在指甲和甲床中显示出抗白癣菌的抗真菌活性。作为用于治疗甲癣的外用制剂，海外已经临床应用了阿莫罗芬的指甲油制剂。尽管阿莫罗芬示出优异的抗白癣菌活性，其示出进入指甲的低渗透性，并且其临床效果不充分。作为双芳基衍生物，下述化合物是已知的。专利文献1记载了下述式所示的化合物作为具有激酶例如Tie-2等的抑制活性的化合物：其中，各符号如专利文献1中定义。专利文献2记载了下述式所示的化合物作为具有蛋白激酶、例如Tie-2等的抑制活性的化合物：其中，各符号如专利文献2中定义。专利文献3记载了下述式所示的化合物作为具有极光激酶(Aurorakinase)抑制活性的化合物：其中，各符号如专利文献3中定义。专利文献4记载了下述式所示的化合物作为具有蛋白激酶、例如Tie-2等的抑制活性的化合物：其中，各符号如专利文献4中定义。公开的是，上述化合物通过抑制各种激酶而对治疗血管生成和癌症而言是有用的。另一方面，专利文献5记载了下述式所示的化合物作为具有磷酸二酯酶10抑制活性的化合物：其中，各符号如专利文献5中定义。专利文献6记载了下述式所示的化合物作为具有磷酸二酯酶10抑制活性的化合物：其中，各符号如专利文献6中定义。公开的是，这些上述化合物通过抑制磷酸二酯酶10而对治疗肥胖、非胰岛素依赖的糖尿病、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫症等而言有用。但是，这些现有技术文献没有具体公开本专利技术的式(I)的化合物，并且没有记载或暗示所述化合物具有抗白癣菌活性、且对治疗由白癣菌引起的疾病而言是有用的。现有技术文献专利文献专利文献1：WO05/113494专利文献2：WO07/100646专利文献3：WO07/087276专利文献4：WO08/057280专利文献5：WO10/057126专利文献6：WO10/077992。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的目的在于，提供新型化合物或其盐，其具有抗作为浅部真菌病的主要致病微生物的白癣菌的优异的抗真菌活性，因此对由白癣菌引起的疾病示出高有效性。进一步，本专利技术的目的在于，提供新型化合物或其盐，其由于其优异的指甲渗透性而作为甲癣的局部治疗剂有用。用于解决课题的手段本专利技术人为了解决前述课题而进行深入研究，并且发现，下述式(I)所示的双芳基衍生物具有抗白癣菌的优异的抗真菌活性，并完成了本专利技术。即，本专利技术提供下述内容。(1)式(I)所示的双芳基衍生物或其盐：其中，环A是任选被取代的苯基、或任选被取代的5或6元环杂芳基(所述环A任选进一步稠合以形成任选被取代的稠合环)，Q是CH2、CF2、S=O、SO2、C=O、NH、O或S，X1、X2和X3各自独立地是CH、CR1或N，Y是CH或N，Z是CR2b或N，R1是氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，R2a和R2b各自独立地是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、甲酰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷基羰基、任选被取代的C1-C6烷氧基羰基、任选被取代的C1-C6烷基羰基氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂环烷基氧基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6烯氧基、任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4烷基、任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4烷氧基、任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷氧基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C2-C6炔氧基、任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4烷基、任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4烷氧基、任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷氧基、-NRaRb{Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选被取代的C1-C6烷基(条件是，Ra和Rb不同时是氢原子)}、任选被取代的C1-C6烷硫基、任选被取代的C1-C6卤代烷硫基、五氟硫基、或式(I-A)所示的基团，{其中，L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)q-、-NRc(CH2)p-、-(CH2)pNRc-或-(CH2)pNRc(CH2)q-，其中，(CH2)p和(CH2)q中的一个或多个氢原子各自任选被卤素原子、C1-C4烷基或C3-C7环烷基替代，p是1、2或3，q是1、2或3，Rc是氢原子或C1-C6烷基，和环B是任选被取代的碳环、或任选被取代的杂环}，或者Z是CR2b时，R2a和R2b任选与其键合的碳原子一起形成任选被取代的碳环、或任选被取代的杂环，并且R3是氢原子、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、或任选被取代的芳烷基。(1-A)(1)的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，Q是CH2、C=O、NH、O或S，X1、X2和X3各自独立地是CR1或N，R2a和R2b各自独立地是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、甲酰基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷基羰基、任选被取代的C1-C6烷氧基羰基、任选被取代的C1-C6烷基羰基氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷基、任选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的双芳基衍生物或其盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.18 JP 2015-1859661.式(I)所示的双芳基衍生物或其盐，其中，环A是任选被取代的苯基、或任选被取代的5或6元环杂芳基(所述环A任选进一步稠合以形成任选被取代的稠合环)，Q是CH2、CF2、S=O、SO2、C=O、NH、O或S，X1、X2和X3各自独立地是CH、CR1或N，Y是CH或N，Z是CR2b或N，R1是氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，R2a和R2b各自独立地是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、甲酰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、任选被取代的C1-C4烷氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷基羰基、任选被取代的C1-C6烷氧基羰基、任选被取代的C1-C6烷基羰基氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂环烷基氧基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6烯氧基、任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4烷基、任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4烷氧基、任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C2-C6烯氧基-C1-C4卤代烷氧基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C2-C6炔氧基、任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4烷基、任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4烷氧基、任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷基、任选被取代的C2-C6炔氧基-C1-C4卤代烷氧基、-NRaRb{Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选被取代的C1-C6烷基(条件是，Ra和Rb不同时是氢原子)}、任选被取代的C1-C6烷硫基、任选被取代的C1-C6卤代烷硫基、五氟硫基、或式(I-A)所示的基团，{其中，L是单键、-(CH2)p-、-O(CH2)p-、-(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)q-、-NRc(CH2)p-、-(CH2)pNRc-或-(CH2)pNRc(CH2)q-，其中，(CH2)p和(CH2)q的一个或多个氢原子各自任选被卤素原子、C1-C4烷基或C3-C7环烷基替代，p是1、2或3，q是1、2或3，Rc是氢原子或C1-C6烷基，和环B是任选被取代的碳环、或任选被取代的杂环}，或者Z是CR2b时，R2a和R2b任选与其键合的碳原子一起形成任选被取代的碳环、或任选被取代的杂环，并且R3是氢原子、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、或任选被取代的芳烷基。2.根据权利要求1所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，Q是NH、O或S。3.根据权利要求2所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，Q是O。4.根据权利要求1-3中任一项所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，X1和X3是CH，X2是CR1或N，并且R1是氢原子或卤素原子。5.根据权利要求4所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，X1和X3是CH，并且X2是CH或N。6.根据权利要求1-5中任一项所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是任选被取代的苯基、或任选被取代的6元环杂芳基，所述环A任选进一步稠合以形成任选被取代的稠合环。7.根据权利要求1-6中任一项所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是选自下述式中的环：其中，n是1或2，R4是氢原子、卤素原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、5元环杂芳基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6烯基-C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6炔基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NRdRe(Rd和Re各自独立地是氢原子或C1-C6烷基)、硝基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基羰基氧基，并且R5a、R5b和R5c各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基。8.根据权利要求7所述的双芳基衍生物或其盐，其中，前述式(I)中，环A是选自下述式中的环：其中，n、R4、R5a、R5b和R5c如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：渡边笃，佐藤优树，小仓圭司，巽良之，
申请(专利权)人：科研制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP