一种二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法技术

本发明专利技术提供一种式III所示二氟甲基吡啶酮类化合物的合成方法，所述方法包括：将式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物、一价铜催化剂和碱在有机溶剂中反应，得到式III化合物；该合成方法利用Cu(I)催化活泼的β‑CF3‑取代的丙烯酸酯的含氟砌块与肟酯经[3+3]环加成反应制备二氟甲基取代的吡啶酮类化合物，可以定点的在4‑位引入含氟烷基，操作较直接氟化法更为安全简便，在合成吡啶酮的同时引入二氟甲基基团，一步到位，同时反应条件也相对温和，官能团兼容性较好，底物适用范围广泛。

Synthesis of two fluoromethyl pyridone derivatives

The present invention provides a method for the synthesis of two fluoromethyl pyridone compounds shown by III. The methods include: the oxime ester compound shown by the type I, the compound of the type II, the monovalent copper catalyst and the alkali in the organic solvent, and the form III compound; the synthesis method is replaced with the active Cu (I) catalyzing the active beta CF3. The two fluoromethyl pyridinone compounds are prepared by the addition of the fluorine block and oxime through the [3+3] ring addition reaction. The fluorine containing alkyl group can be introduced at a fixed point in the 4 position. The operation is more safe and simple than the direct fluorination. The two fluoromethyl group is introduced at the same time as the synthesis of pyridinone, one step is in place and the reaction conditions are also in phase. For mild, functional group compatibility is good, substrate is widely applied.

【技术实现步骤摘要】
一种二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法
本专利技术涉及化合物合成
，具体涉及一种二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法。
技术介绍
吡啶酮类化合物是普遍存在于天然产物、生物活性分子以及农药化学品中的重要结构单元，是众多药物和材料等化学品的合成原料和中间体，例如，大量的广谱抗真菌药具有吡啶酮类结构，而首个用于治疗慢性乙肝的核苷类似物拉米夫定同样具有吡啶酮结构，此外，它还是合成利尿药物托拉塞米的重要中间体。大量研究和事实表明，当分子中引入氟原子会对化合物的一系列生物活性、理化性质产生重要影响，例如：代谢稳定性、溶解性、亲脂性等，目前，市面上许多上市药物、农药、特殊材料都是含氟化合物，其中不乏大量含氟的吡啶类结构的化合物，特别是CF2H基团，可以成为羟基和巯基的电子等排体，并且是很好的氢键供体，因而选择性地将CF2H基团引入吡啶或吡啶酮类化合物中可以调节分子的理化性质和生物活性，他们的合成往往通过吡啶酮中间体实现而变得简单容易。目前，合成含氟烷基吡啶酮类化合物的方法鲜有报道，主要有：直接氟化法，此类方法一般条件剧烈、所用试剂毒性大、设备要求高以及反应的选择性和官能团兼容性较差，在有机合成中的应用受到较大限制；含氟砌块法，主要利用氟烷基试剂在吡啶芳香环上通过催化的C-H键或C-X(卤素)键活化引入含氟烷基，该方法往往采用过量的氟烷基化试剂，对底物结构和电性要求较高，底物适用性窄，或者需要通过卤代、氟烷基化等多步反应实现，步骤繁琐，原子经济性差，成本高且效率低。因而寻找条件温和、新型高效、简便易得的氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法具有重要的研究和应用价值。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供一种简洁高效、条件温和、一步到位合成、适用性广的氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一方面，本专利技术提供一种式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，惰性气体保护下，以一价铜作催化剂，将式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物在加热条件下反应得到式III化合物，其中，R1为烷基、芳基或杂芳基；R2为H、烷基或芳基；或R1和R2与其相连的碳原子一起形成环烷烃；R3为烷基或芳基；所述烷基、芳基、杂芳基和环烷烃进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、芳基或杂芳基单取代或相同或不同的多取代。进一步地，所述R1为C1-8烷基、C6-14芳基或C1-8杂芳基；所述烷基、芳基、杂芳基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基、C6-12芳基和C1-8杂芳基单取代或相同或不同的多取代。更进一步地，所述R1为C1-4烷基、苯基、萘基、芴基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或吲哚基；所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、萘基、芴基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基和吲哚基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基、苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基和噻吩基单取代或相同或不同的多取代。进一步优选地，所述R1为苯基、萘基、邻甲基苯基、间甲氧基苯基、邻甲基苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、对异丙基苯基或对甲基苯基。进一步地，所述R2为H、C1-8烷基或C6-12芳基；所述烷基、和芳基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基、C6-12芳基和C1-8杂芳基单取代或相同或不同的多取代。更进一步地，所述R2为H、C1-4烷基、苯基或萘基；所述C1-4烷基、苯基和萘基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基、苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基和噻吩基单取代或相同或不同的多取代。进一步优选地，所述R2为氢、甲基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基或萘基。进一步地，所述R1、R2分别独立地为C1-8烷基或C6-12芳基，且R1与R2之间通过C-C键相连，并与二氢吡啶酮环相连的碳原子一起形成C3-8的并环或C4-12的稠杂环；所述C1-8烷基、C6-12芳基、C3-8的并环或C4-12的稠杂环可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。更进一步地，所述C3-8的并环为环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷；所述C4-12的稠杂环为进一步地，所述R3为C1-8烷基或C6-10芳基；所述烷基、芳基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基、C6-12芳基和C1-8杂芳基单取代或相同或不同的多取代。进一步地，所述R3为C1-4烷基、苯基或苄基；进一步地，一价铜催化剂选自CuCl、CuBr、CuI或CuOAc。进一步地，所述碱为有机碱，所述有机碱选自：DBU、DMAP、三乙胺、DIPEA、吡啶。进一步地，所述有机溶剂为DMF、DMSO或四氢呋喃。进一步地，所述加热的温度为60～150℃，优选80-120℃。进一步地，所述惰性气体是指氮气或氩气。所述搅拌时间为15～24小时，优选为24小时。进一步地，所述后处理是指将反应完全的混合物冷至室温，加入水后，乙醚萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化分离得到式III化合物。柱层析采用的洗脱剂为EA:PE＝1:1～5或乙醚。进一步地，所述式I所示的肟酯化合物与式II所示的化合物的摩尔比为1:1～2。更进一步地，所述式I所示的肟酯化合物与式II所示的化合物的摩尔比为1:1.2或1:2。进一步地，所述卤化亚铜相对于式I所示的肟酯化合物的用量为10～20mol％。优选地，卤化亚铜的用量为20mol％。进一步地，所述碱与式I所示的肟酯化合物的摩尔比为1:1～2。本专利技术的制备方法是指，在惰性气体保护下，往真空管中加入式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物、卤化亚铜、碱和有机溶剂，一定温度下搅拌一段时间后反应完毕，经后处理得到式III所示化合物。把式I所示的肟酯化合物(0.20mmol)、式II所示化合物(0.2～0.4mmol)、卤化亚铜(0.02～0.04mmol,10～20mol％)加入真空管中，在氮气保护下，往真空管中加入有机溶剂(2～3.5mL)和碱(0.2～0.4mmol)，将真空管密封，放入60～120℃油裕中，12～36小时后反应完毕。将真空管移出油浴，冷却至室温。往反应混合物中加入H2O(4.0mL)，乙醚萃取，合并有机层，减压浓缩，用硅胶柱(EA:PE＝1:1～5或乙醚)纯化浓缩物，得到式III所示化合物。本专利技术的有益效果：本专利技术提供一种式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，利用Cu(I)催化活泼的β-CF3-取代的烯酸酯的含氟砌块与肟酯经[3+3]环加成反应制备二氟甲基团取代的含氮杂环化合物。可以定点的在4-位引入氟烷基，操作较直接氟化法更为安全简便，在合成吡啶酮环的同时引入氟烷基基团，一步到位，同时反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括：在有机溶剂中，惰性气体保护下，以一价铜作催化剂，将式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物在加热条件下反应得到式III化合物，

【技术特征摘要】
1.一种式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括：在有机溶剂中，惰性气体保护下，以一价铜作催化剂，将式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物在加热条件下反应得到式III化合物，其中，R1为烷基、芳基或杂芳基；R2为H、烷基或芳基；R3为烷基；所述烷基、芳基、杂芳基或环烷烃进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、芳基或杂芳基单取代或相同或不同的多取代。2.根据权利要求1所述的式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1为C1-8烷基、C6-14芳基或C1-8杂芳基；所述R2为H、C1-8烷基或C6-12芳基；所述R3为C1-8烷基或C6-10芳基；所述烷基、芳基、杂芳基和环烷烃可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基、C6-12芳基和C1-8杂芳基单取代或相同或不同的多取代。3.根据权利要求1所述的式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1为C1-4烷基、苯基、萘基、芴基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或吲哚基；所述R2为H、C1-4烷基、苯基或萘基；所述R3为C1-4烷基、苯基或苄基；所述C1-4烷基、苯基、萘基、芴基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或吲哚基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基、苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基和噻吩基单取代或相同或不同的多取代。4.根据权利要求1所述的式III所示含氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1、R2分别独立地为C1-8烷基或C6-12芳基，...

【专利技术属性】
技术研发人员：白大昌，李雪雁，李兴伟，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41