一种用于治疗骨骼发育不良的BMP抑制剂的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗骨骼发育不良的BMP抑制剂的合成方法。本发明专利技术所用的合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短，可以较大规模的制备葡萄糖激酶活化剂2‑甲氧基‑3‑(4‑(哌嗪‑1‑基)苯基)‑5‑(2,4,5‑三甲氧基苯基)‑吡啶，为后续的药学试验提供足够的2‑甲氧基‑3‑(4‑(哌嗪‑1‑基)苯基)‑5‑(2,4,5‑三甲氧基苯基)‑吡啶。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗骨骼发育不良的BMP抑制剂的合成方法
本专利
属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗骨骼发育不良的BMP抑制剂2-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶及其合成方法。
技术介绍
骨形态发生蛋白(BMP)是转化生长因子-β(TGF-β)信号家族的成员，其包括超过30个不同的配体。BMP信号对于许多过程是重要的，包括细胞命运测定，胚胎图案化和铁体内平衡。BMP信号级联与TGF-β信号转导相似。BMP配体二聚体结合由两个组成型活性II型受体激酶(BMPRII，ACTRIIA或ACTRIIB)组成的跨膜受体复合物，其转磷酸化并激活两种I型受体激酶(ALK1，ALK2，ALK3或ALK6)。活化型I受体磷酸化与SMAD4复合的效应蛋白(SMAD1/5/8)，易位于细胞核，并激活BMP响应基因，如分化抑制剂(Id)基因家族。BMP信号的功能和解剖特异性受配体及其同源受体的时空表达以及内源性BMP拮抗剂如头蛋白的表达的调节。研究表明，不适当的BMP信号传导有助于各种疾病过程的病理生理学。BMP信号传导相关疾病中最引人注目的例子之一是一种罕见而致残的遗传性疾病骨骼发育不良(FOP)，全世界约2500名患者。虽然具有经典形式的FOP的个体在出生时几乎是正常的，除了宫颈和拇指关节畸形，在早期生活中，它们在肌肉，筋膜和韧带中发展软骨内骨的逐渐形成，导致严重的不动，疼痛和过早死亡。BMP型受体ALK2(c.617G>A；p.R206H)的甘氨酸-丝氨酸(GS)富集结构域中高度保守的获得功能突变占经典FOP病例的98％以上。在ALK2的GS和激酶结构域中的另外一些FOP引起的功能增强功能突变也以非经典或变异形式的FOP描述。目前已报道了BMP受体的小分子抑制剂的发现和开发，如2-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶，所有这些基于吡唑并[1,5-a]嘧啶支架。这些化合物在生物化学和细胞测定中具有BMP和TGF-β信号传导抑制作用，选择性和细胞毒性，有治疗FOP和其他适应不良或不适当BMP信号传导疾病的潜在应用价值。
技术实现思路
本专利技术所述的新颖的和有效的化合物2-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶可能具有治疗潜在的FOP和其他适应不良或不适当BMP信号传导疾病的潜力。为了能进一步展开对2-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶后续的药学试验，本专利技术提供了一种能较大规模的制备2-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶，并且其纯度能满足后续试验的要求。本专利技术采用如下的路线合成用于治疗骨骼发育不良的BMP抑制剂，所述工艺的路线如下；2-甲氧基-3-溴-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶2的合成条件为：将3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶1、2,4,5-三甲氧基苯硼酸(1-3当量)、碱B1(1-3当量)、催化剂C1(0.1-0.5当量)和溶剂S1(1-20倍体积)混合，于80-100℃下搅拌8-10小时；降温至20–30℃，过滤得到滤液，向滤液中加入溶剂S2(1-20倍体积)；降温至0-10℃，搅拌2-5小时，过滤得到2-甲氧基-3-溴-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶2。碱B1选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或DBU；优选的碱B1是碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，最优选的碱B1是碳酸铯。催化剂C1选自Pd(PPh3)4，Pd/C、Pd2(dba)3或LindarPd；优选的催化剂C1是Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3。溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或水；优选的溶剂S1是二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈。溶剂S2选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯或正庚烷；优选的溶剂S2是水、乙酸乙酯或正庚烷。2-甲氧基-3-(4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶3的合成条件为：将2-甲氧基-3-溴-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶2、4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基硼酸(1-3当量)、碱B2(1-3当量)、催化剂C2(0.1-0.5当量)和溶剂S3(1-20倍体积)混合，于80-120℃下搅拌8-10小时；降温至20-30℃，过滤得到滤液，向滤液中加入溶剂S4(1-20倍体积)；降温至0-10℃，搅拌1-5小时，过滤得到2-甲氧基-3-(4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶3。碱B2选自选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或DBU；优选的碱B2是碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，最优选的碱B2是碳酸钠。催化剂C2选自Pd(PPh3)4，Pd/C、Pd2(dba)3或LindarPd；优选的催化剂C2是Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3。溶剂S3选自二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈或水；优选的溶剂S3是二甲基甲酰胺、水或乙腈。溶剂S4选自石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯或正庚烷；优选的溶剂S4是石油醚、乙酸乙酯或正庚烷。2-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶的合成条件为：将2-甲氧基-3-(4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶3、三氟乙酸(1-10当量)和溶剂S5(1-20倍体积)混合，于0-10℃下搅拌10-15小时；向体系中加入水(1-20倍体积)，分得有机相，向有机相中加入溶剂S6(1-20倍体积)，加热至回流；降温至0-10℃，搅拌5-8小时，过滤得到2-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶。溶剂S5选自二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或甲苯；优选的溶剂S5是二氯甲烷、二甲基甲酰胺或甲苯；最优选的溶剂S5是二氯甲烷。溶剂S6选自石油醚、乙酸乙酯、正庚烷、甲苯或乙醚；优选的溶剂S6是石油醚、乙酸乙酯、正庚烷或甲苯；最优选的S6是甲苯。本专利技术的合成原理为：3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶1与2,4,5-三甲氧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应，得到2-甲氧基-3-溴-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶2。2-甲氧基-3-溴-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶2与4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基硼酸再次发生Suzuki偶联反应，得到的2-甲氧基-3-(4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶3脱去保护基后得到2-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶。本专利技术所用的合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短，可以较大规模的制备葡萄糖激酶活化剂2-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶，为后续的药学试验提供足够的2-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶。附图说明图1为LDN-193189的具有可变Hill系数的S形剂量反应的图形；图2为本专利技术产品的具有可变Hill系数的S形剂量反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗骨骼发育不良的BMP抑制剂的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下；

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗骨骼发育不良的BMP抑制剂的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下；2.如权利要求1所述合成方法，其特征在于2-甲氧基-3-溴-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶2的合成条件为：将3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶1、2,4,5-三甲氧基苯硼酸、碱B1、催化剂C1和溶剂S1混合，于80-100℃下搅拌8-10小时；降温至20-30℃，过滤得到滤液，向滤液中加入溶剂S2；降温至0-10℃，搅拌2-5小时，过滤得到2-甲氧基-3-溴-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶2；其中碱B1选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或DBU，其用量3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶1的摩尔用量比为1-3：1；2,4,5-三甲氧基苯硼酸的用量3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶1的摩尔用量比为1-3：1；催化剂C1选自Pd(PPh3)4，Pd/C、Pd2(dba)3或LindarPd，其用量与3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶1的摩尔用量比为0.1-0.5：1；溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或水，其用量与3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶1的体积用量比为1-20：1；溶剂S2选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯或正庚烷，其用量与3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶1的体积用量比为1–20：1。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于碱B1是碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于催化剂C1是Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于2-甲氧基-3-(4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶3的合成条件为：将2-甲氧基-3-溴-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶2、4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基硼酸、碱B2、催化剂C2和溶剂S3混合，于80-120℃下搅拌8-10小时；降温至20-30℃，过滤得到滤液，向滤液中加入溶剂S4；降温至0-10℃，搅拌1-5小时，过滤得到2-甲氧基-3-(4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶3；其中碱B2选自选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或DBU，其用量与2-甲氧基-3-溴-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-吡啶2的摩尔用量比为1-3：1；4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基硼酸的用量与2-甲氧基-3-溴-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘凤娟，
申请(专利权)人：刘凤娟，
类型：发明
国别省市：安徽,34