含有索吡溴铵的药物制造技术

本发明专利技术提供一种用于外用涂布在人的身体表面的、长期保存下的粘度降低受到抑制的药物制剂，其含有索吡溴铵、水溶性高分子和乙醇，pH为5.2以下，且为均匀地分散的非水制剂或含水率为5%以下的低含水制剂。率为5%以下的低含水制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有索吡溴铵的药物


[0001]本专利技术涉及含有索吡溴铵(Sofpironium Bromide)作为有效成分的药物制剂。

技术介绍

[0002]医药品的制剂必须以物理化学上稳定的形态提供，优选其性状、制剂特性、有关物质(類縁物質)的含量和有效成分的纯度长期处于一定的范围内。特别是，在外用涂布的局部给予制剂的情况下，从操作或使用感的观点考虑，期望制剂学特性长期稳定的制剂。
[0003]乙酰胆碱已知为生物体的主要神经递质之一，具有各种药理作用。例如，汗腺的活化所致的出汗作用也为其中之一。因此，抗胆碱剂对多汗症等乙酰胆碱相关的各种疾病的处置、治疗或预防有用。
[0004]多汗症是指由于温热、精神负荷或其它原因而在手掌、足底、腋下等引起大量出汗的病态，妨碍日常生活(例如，文件或笔记本因汗液破损、在意汗液而不与他人牵手、需要在1天内更换几次内衣、便携电话因汗液弄湿而损坏等)，使QOL显著降低(非专利文献1)。人的汗腺中存在外泌汗腺、顶泌汗腺，导致多汗症的汗液由其中的外泌汗腺分泌(非专利文献2)。外泌汗腺受胆碱能神经调节，认为乙酰胆碱通过刺激位于外泌汗腺的突触后膜的M3型毒蕈碱受体而诱发出汗(非专利文献3)。
[0005]多汗症根据发病部位为全身性或身体的一部分而被分类成全身性多汗症和局部性多汗症，局部多汗症常常发生在手掌、足底、腋窝。另外，被分类为无特别病因的原发性多汗症和与其他疾病(例如，就全身性而言涉及药物性或循环器官疾病等，而就局部性多汗症而言涉及末梢神经障碍等)合并而引起的继发性多汗症。如上所述，原发性腋窝多汗症是指不依赖于特定的病因在腋窝引起大量出汗而妨碍日常生活的病态。
[0006]作为对多汗症治疗有用的外用涂布用的抗胆碱剂，可举出：软甘罗溴铵(Soft glycopyrrolate) (专利文献1)。软甘罗溴铵是作为抗胆碱剂的甘罗溴铵的衍生物，作为代表性的软甘罗溴铵之一，有索吡溴铵。
[0007]索吡溴铵为下述式(I)所表示的酯化合物(以下，有时称为“BBI
‑
4000”或“化合物(I)”)，是溴化季铵盐。
[0008]目前为止，已报道用于将索吡溴铵外用涂布的各种外用制剂。
[0009]专利文献2中，公开了包含BBI
‑
4000、乙醇、聚二甲基硅氧烷醇共混物20 (Dimethiconol Blend 20)和Klucel (注册商标，羟丙基纤维素，以下也称为“HPC”)的外用
涂布制剂(例如，表III)，且报道了可将该制剂用于治疗多汗症。
[0010]专利文献3和4中，公开了在包含聚二甲基硅氧烷醇共混物20的制剂中，少量的聚二甲基硅氧烷醇共混物20会经时性地在容器的底部以小液滴的形式发生聚结(coalesce)，作为不会在制剂中产生液滴的制剂，显示了含有BBI
‑
4000、乙醇、肉豆蔻酸异丙酯(以下，也称为“IPM”)和羟丙基纤维素(HPC)的制剂(例如，表VIII)。
[0011]外用制剂的设计中，由于制剂的粘度对有效成分在患部的滞留性产生影响，因此是重要的物理特性之一。若未能保有适当的制剂粘度，则药剂无法保持在患部，液体滴落或附着于衣服等，对患者的使用感造成影响。因此，需要开发患者的使用感优异，且即使长期保存，粘度或展延性等特性也无较大变化的稳定的外用制剂。
[0012]一般而言，纤维素系高分子等水溶性高分子在外用制剂中为了赋予粘度等而被添加。然而，由水溶性高分子所赋予的外用制剂的粘度，由于光或热所引起的高分子的分解，有时会经时性地降低。特别是，若将纤维素系高分子掺混到高含水制剂中，则粘度稳定性低，有时会经时性地降低制剂的粘度。另一方面，在包含水溶性高分子的非水制剂或低含水制剂中，至今为止尚未报道经时性的粘度降低的现象，以往也没有针对在何种情况下能够抑制经时性的粘度降低的见解。
[0013]上述的专利文献2、3和4中公开了含有索吡溴铵和水溶性高分子的非水制剂，但没有公开也没有暗示用于赋予能够长期保存的高稳定性的手段。另外，也没有公开或暗示含有索吡溴铵和水溶性高分子的稳定性高的低含水制剂。况且，在含有索吡溴铵和水溶性高分子的非水制剂或低含水制剂中长期保持制剂的粘度的手段是完全未知的。
[0014]现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开WO2014/144075号；专利文献2：国际公开WO2015/138776号；专利文献3：国际公开WO2017/015485号；专利文献4：国际公开WO2018/017852号；非专利文献非专利文献1：日本皮肤科学会杂志. 2015; 125: 1379
‑
1400；非专利文献2：汗腺的发生和结构. MB Derma. 2014; 220: 9
‑
12；非专利文献3：Hyperhidrosis
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Causes and treatment of enhanced sweating. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106: 32
‑
7。

技术实现思路

[0015]专利技术所要解决的课题本专利技术所要解决的课题之一在于提供在含有索吡溴铵作为有效成分的外用涂布用的非水制剂或低含水制剂中，抑制长期保存中的粘度降低的手段。
[0016]本专利技术所要解决的另一课题在于提供索吡溴铵的外用涂布用的非水制剂或低含水制剂，其长期保存中的粘度降低受到抑制，患者的使用感并无变动，且作为医药品具有稳定的制剂特性。
[0017]本专利技术所要解决的又一课题在于提供索吡溴铵的外用制剂，其对乙酰胆碱所参与
的疾病(例如，原发性局部多汗症等)显示出治疗效果。
[0018]用于解决课题的手段本专利技术人长期地对稳定的索吡溴铵的外用制剂进行研究，结果明确了：在索吡溴铵的非水制剂中，由水溶性高分子所赋予的制剂的粘度会经时性地降低。
[0019]如上所述，在含有水溶性高分子的非水制剂或低含水制剂中，没有经时性的粘度降低的现象的报道例，在索吡溴铵的非水制剂中，产生这样的经时性的粘度降低的现象实属预料之外。由于经时性的制剂粘度的降低会对患者的使用感等带来影响，因此期望避免此问题。于是，本专利技术人为了解决在本领域中以往未知的上述课题而进行了深入研究。
[0020]本专利技术人详查对索吡溴铵制剂的稳定性带来影响的主要原因，结果查明在含有索吡溴铵和水溶性高分子的非水制剂中，制剂的pH对稳定性带来较大的影响，且明确了通过将制剂的pH维持在5.2以下可抑制经时性的粘度降低。
[0021]接下来，本专利技术人针对制剂中的含水率对索吡溴铵制剂的稳定性所造成的影响详细地进行了研究。从技术常识来看，在提高含水率的情况下，预料制剂的稳定性会受损，但令人惊讶的是，明确了：即使在含水率为5%以下的低含水制剂中，通过将制剂的pH维持在5.2以下，有关物质的增加也极微少，且还可抑制经时性的粘度降低。而且，本专利技术人发现了：前述粘度降低的抑制效果并不依赖于非挥发性油或pH调节剂等添加物的种类，通过本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制剂，其是用于外用涂布在人的身体表面的药物制剂，其含有：(a) 索吡溴铵、(b) 一种或多种水溶性高分子、和(c) 乙醇，所述药物制剂的pH为5.2以下，且为均匀地分散的非水制剂或含水率为5w/w%以下的低含水制剂，前述pH是在制液之后6个月期间所选择的一个或多个任意的时间点测定，前述pH通过测定在室温保存的前述制剂的pH来确定，且前述pH为将非水溶剂用pH电极浸渍在前述制剂中5分钟之后的值。2.权利要求1所述的制剂，其中，相对于总制剂量，索吡溴铵的含量为1w/w%至20w/w%。3.权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中，pH在2.5至5.2的范围内。4.权利要求1或权利要求2所述的制剂，其为均匀溶解的制剂。5.权利要求1至权利要求4中任一项所述的制剂，其中，水溶性高分子为水溶性乙烯基聚合物系高分子或水溶性纤维素系高分子。6.权利要求1至权利要求4中任一项的制剂，其中，水溶性高分子选自羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯系共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮。7.权利要求1至权利要求4中任一项所述的制剂，其中，水溶性高分子为羟丙基纤维素或羧基乙烯基聚合物。8.权利要求1至权利要求7中任一项所述的制剂，其中，相对于总制剂量，水溶性高分子的含量为0.01w/w%至5.0w/w%。9.权利要求1至权利要求8中任一项所述的制剂，其中，相对于总制剂量，乙醇的含量为50w/w%以上至低于99w/w%。10.权利要求1至权利要求9中任一项所述的制剂，其进一步含有pH调节剂。11.权利要求10所述的制剂，其中，pH调节剂为选自酒石酸、乙酸和柠檬酸的酸或其盐。12.权利要求10或权利要求11所述的制剂，其中，相对于总制剂量，pH调节剂的含量为0.015w/w%至5w/w%。13.权利要求1至权利要求12中任一项所述的制剂，其进一步含有非挥发性油，其中，排除包含聚二甲基硅氧烷醇共混物20的制剂。14.权利要求13所述的制剂，其中，非挥发性油选自非挥发性酯、非挥发性醚、非挥发性硅酮和非挥发性醇。15.权利要求13所述的制剂，其中，非挥发性油为选自单酯、二酯和三酯的非挥发性酯，该非挥发性酯由R1COOR2表示，R1和R2的一者为可被取代的C4‑
C
40
直链烷基或可被取代的C4‑
C
40
支链烷基，且R1和R2的另一者为可被取代的C1‑
C
40
烷基。16.权利要求13所述的制剂，其中，非挥发性油为选自以下的非挥发性脂肪酸酯：肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸2
‑
辛基十二烷基酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、硬脂酸2
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辛基十二烷基酯、月桂酸己酯、月桂酸2
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己基癸酯、棕榈酸2
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乙基己酯、棕榈酸2
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辛基癸酯、辛酸鲸蜡硬脂酯、异壬酸异壬酯、新戊酸辛基十二烷基酯、芥酸2
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辛基十二烷基酯、苯甲酸2
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辛基十
二烷基酯、癸酸酯、蓖麻油酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、中链脂肪酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊关弘，小野明大，坪井大树，西原勇希，小寺信之，万屋俊之，赤松干树，大谷一平，
申请(专利权)人：科研制药株式会社，
类型：发明
国别省市：