一种阻断药物释放的膜及其制备制造技术

本发明专利技术提供了一种阻断药物释放的膜的组成及其制备，该膜组份包含隔离聚合物、增塑剂和二甲硅油，还包括抗粘剂中的一种或两种。本发明专利技术与现有技术相比，具有如下技术效果：1.组分中不需添加中和电荷的表面活性剂。2.阻断药物释放能力更强。3.可降低工艺过程中因静电产生的工艺问题。

A membrane that blocks drug release and its preparation

The invention provides a composition and preparation of a membrane that blocks drug release, including isolated polymers, plasticizers and two methyl silicone oil, and one or two of the anti viscosity agents. Compared with the prior art, the invention has the following technical effect: 1. components do not need to add neutralized charge surfactants. 2. blocking drug release ability is stronger. 3. it can reduce the technological problems caused by static electricity in the process.

【技术实现步骤摘要】
一种阻断药物释放的膜及其制备
本专利技术专利涉及一种阻断药物释放的膜及其制备，属于药物制剂

技术介绍
2009年在美国上市的(硫酸吗啡和盐酸纳曲酮)缓释胶囊，它是一种疼痛治疗药物，适用于疼痛严重到需要每天、连续不断、长期阿片治疗且替代选择不充分的患者，因其独特的制剂结构设计被FDA授予具有防吗啡滥用的标签。该产品为吗啡缓释微丸，根据原研专利药物组合物(申请号CN200780030304.0)披露，其微丸结构由内到外依次为蔗糖丸芯内核、乙基纤维素的密封层、盐酸纳曲酮的载药层、EudragitRSPO的纳曲酮释放阻断层、氯化钠的渗透压调节层、硫酸吗啡载药层、缓释层。在正常服用时，纳曲酮释放阻断层保持完整，盐酸纳曲酮几乎不释放，仅通过释放胶囊中的硫酸吗啡起作用。当被压碎、咀嚼、研磨时，EudragitRSPO的纳曲酮释放阻断层也会跟缓释层一起被破坏，盐酸纳曲酮跟硫酸吗啡一起快速释放，因硫酸吗啡为阿片受体激动剂，盐酸纳曲酮为阿片受体拮抗剂，盐酸纳曲酮会竞争性地结合阿片受体，从而，盐酸纳曲酮能阻止吗啡产生的一些欣快效果，促使患者对阿片类药物的依赖性减弱。2016年在美国上市的TROXYCA(盐酸羟考酮和盐酸纳曲酮)缓释胶囊，根据原研专利包含阿片样激动剂和被隔离的拮抗剂的药物组合物(专利申请号201280007603.3)披露，其结构跟类似，不同的是TROXYCA少了氯化钠的渗透压调节层。和TROXYCA防滥用的核心层都是EudragitRSPO的纳曲酮释放阻断层。以上两制剂的核心技术称为Deactacore技术，为美国国王制药公司开发，以在误用或滥用产品时降低过量阿片类似物质的效益以及药物成瘾性为目的。所述技术将被隔离的纳曲酮结合到缓释阿片类物质剂型的核心中，其仅在隔离聚合物基质被破坏时释放。Deactacore技术的核心在于EudragitRSPO的纳曲酮释放阻断层，EudragitRSPO在水中不溶，但能溶胀，在包衣膜中形成孔道，孔道直径0.1-0.6微米。包衣膜内侧的药物通过这些孔道释放。在生理pH范围内(pH1-8)，EudragitRSPO的亲水性与pH无关，所以膜内侧的药物释放速率与pH无关。EudragitRSPO结构中含有季胺盐基团，季胺盐基团促使EudragitRSPO溶胀形成孔道。专利药物组合物(申请号CN200780030304.0)中强调了中和电荷的表面活性剂在纳曲酮释放阻断层中不可或缺的作用。该专利认为十二烷基硫酸钠为阴离子型表面活性剂，可与EudragitRSPO上的带正电荷的季胺盐基团水合而作为电荷中和试剂来降低膜的溶胀，减少膜内侧盐酸纳曲酮的释放。十二烷基硫酸钠在理论上确实有降低EudragitRSPO溶胀的可能，减少膜内侧盐酸纳曲酮的释放。但是，十二烷基硫酸钠本身是水易溶性物料，也会成为膜的致孔剂，增加盐酸纳曲酮释放的风险。EudragitRSPO因带有正电荷的季胺盐基团，且在包衣液中含量比较高，在流化床包衣过程中，会产生非常强烈的静电作用，导致包衣小丸粘连，包衣膜不完整，严重影响盐酸纳曲酮的释放。十二烷基硫酸钠本身也有一定的防静电作用，常常应用于微丸包衣，但是EudragitRSPO季胺盐基团的正电荷比较强，十二烷基硫酸钠在工艺过程中防静电作用不是很显著。滑石粉通常作为微丸包衣的抗粘剂，可减弱静电产生的影响，它也可对纳曲酮的阻断层形成固体非渗透性障碍，但过多的滑石粉会影响阻断层膜的完整性，且滑石粉需较大的量才能对减弱静电产生的影响。Deactacore技术已经很优秀，但是，综上所述，十二烷基硫酸钠和滑石粉在处方和工艺上仍有一些不足之处。为此，我们在阻断药物释放的膜中创新性地加入二甲硅油，显著提升膜的阻断性能和改善工艺过程中出现的强静电问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足之处，对该技术进行一些改善和提升，提供了一种阻断药物释放的膜的组成及其制备，来增强膜的阻断性能及降低制备工艺的难度。本专业领域人员所熟知，包衣液中膜成型材料含量较高时，尤其是膜成型材料中有基团带电荷，这里膜成型材料为隔离聚合物，工艺过程中形成的膜极易产生静电，导致微丸黏附、多个微丸黏结，导致包衣膜不完整、产量降低。通常缓解静电方法为，加入少量表面活性剂或大量抗粘剂，表面活性剂最常用的为十二烷基硫酸钠，抗粘剂最常用的为滑石粉。本专业领域人员所熟知，在包衣过程中，易产生强静电作用的膜成型材料，在其中加入少量的表面活性剂起到的缓解作用并不是很明显。另外，十二烷基硫酸钠水溶性较强，不可避免地会起到致孔剂的作用，加快药物的释放。大量的滑石粉能起到缓解静电的作用，但是滑石粉为不溶性物料，会破坏膜的密封性和完整性，加入过多的滑石粉会加快药物释放。二甲硅油具有优异的疏水性、润滑性、消泡性和化学稳定性。在医药领域，通常用作滴丸成型的冷凝剂，片剂和胶囊的抛光剂，固体制剂中的润滑剂，乳剂中的消泡剂，速释、缓释或控释膜处方中的润滑剂。本文所述的膜为一种阻断药物释放的膜，阻断时间至少为96h，不同于通常的速释、缓释或控释膜。在本专利技术所述的膜中加入二甲硅油，利用二甲硅油的特性增加膜的疏水性能和提高阻断膜的完整性，该应用未经报道过。本专利技术经过大量研究，意外发现，将表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)替换成水不溶性和疏水性的二甲硅油，可以解决包衣膜完整性不好和产生静电作用的技术问题。二甲硅油一方面能增加膜的疏水性能，从而增强膜阻断药物释放的能力，可用较少的膜材料达到同样的阻断药物释放的效果。另外一方面，由于二甲硅油的润滑性，可降低膜制备过程中因静电产生的工艺问题，提高阻断膜的完整性，可提高产量和降低阻断药物失效的风险。本专利技术的阻断药物释放的膜，包含隔离聚合物、增塑剂和二甲硅油，还包括抗粘剂。所述的抗粘剂为一种或多种。所述的抗粘剂为滑石粉和硬脂酸镁的一种或两种。本专利技术的阻断药物释放的膜，包含隔离聚合物、增塑剂和二甲硅油，还包括滑石粉和硬脂酸镁中的一种或两种。在结构上，该膜完全包裹被阻断释放的药物，被阻断释放的药物位于该膜的内层。所述的药物为纳曲酮或其药学上可接受的盐。该膜在大于48小时的一段时间内阻止至少90％的被阻断药物在体外溶出条件下释放。其中一段时间为至少48小时，优选为其中一段时间为至少72小时，最优选为其中一段时间为至少97小时。该膜阻止至少90％的被阻断药物在体外溶出条件下释放，优选为该膜阻止至少95％的被阻断药物在体外溶出条件下释放，最优选为该膜阻止至少99％的被阻断药物在体外溶出条件下释放。体外溶出条件均为药物制剂领域熟知的内容。该膜体外溶出条件为桨法，转速100rpm，介质温度37℃，介质体积为500ml。溶出介质可为0.1NHCl溶液、pH1.2溶液、pH4.5溶液、水、pH6.8溶液、pH7.5溶液，溶出时间96h。EudragitRSPO的亲水性与pH无关，所以膜内侧的药物释放速率与pH无关。在FDA中给出的溶出条件为桨法，于37℃和100rpm下，在500ml0.1NHCl溶液中1小时，随后将微丸转移至500mlpH7.5溶液中96小时。该膜优选的溶出条件为桨法，于37℃和100rpm下，在500ml0.1NHCl溶液中1小时，随后将微丸转移至500mlpH7.5溶液中96小时。尤特奇(Eu本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阻断药物释放的膜，其特征在于，该膜组份包含隔离聚合物、增塑剂和二甲硅油，还包括抗粘剂。

【技术特征摘要】
1.一种阻断药物释放的膜，其特征在于，该膜组份包含隔离聚合物、增塑剂和二甲硅油，还包括抗粘剂。2.根据权利要求1所述的膜，其特征在于，所述的抗粘剂为一种或多种。3.根据权利要求2所述的膜，其特征在于，所述的抗粘剂为滑石粉和硬脂酸镁的一种或两种。4.根据权利要求3所述的膜，其特征在于，该膜组份包含隔离聚合物、增塑剂和二甲硅油，还包括滑石粉和硬脂酸镁中的一种或两种。5.根据权利要求1所述的膜，其特征在于，所述的膜完全包裹被阻断释放的药物，被阻断释放的药物位于该膜的内层。6.根据权利要求1所述的膜，其特征在于，所述的药物为纳曲酮或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的膜，其特征在于，所述的隔离聚合物为季胺基甲基丙烯酸酯共聚物，所述的增塑剂为癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三乙酯中的一种或多种。8.根据权利要求7所述的膜，其特征在于，所述的隔离聚合物为季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型，所述的增塑剂为癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两种。9.根据权利要求7所述的膜，其特征在于，所述的隔离聚合物为为EudragitRSPO，所述的增塑剂为癸二酸二丁酯。10.根据权利要求4所述的膜，其特征在于，所述的增塑剂重量占其中隔离聚合物重量的9%-20%，所述的二甲硅油重量占其中隔离聚合物重量的0.1%-6.5%，所述的滑石粉重量占其中隔离聚合物重量的20%-120%，所述的硬脂酸镁重量占其中隔离聚合物重量的20%-120%。11.根据权利要求4所述的膜，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋志君，蒋罗茵，曹青日，陈幸幸，毛杰，钱雯，陆小娟，秦飞，
申请(专利权)人：江苏长泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32