一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法技术

本发明专利技术属于医药加工领域，具体涉及一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法。具体包括：以炎琥宁为有效成分，加入药学上可接受的辅料，组成特定组方，经特定加工工艺进行隔离层包衣、肠溶层包衣，再加入适宜的辅料，制成肠溶片剂。本发明专利技术提供的精制炎琥宁制备方法，极大地减少了杂质的生成，降低了副作用的发生率；提供的专用于生产炎琥宁肠溶片的制备工艺及参数，可有效保护炎琥宁的活性成分，保证产成品的药效，提高炎琥宁口服给药生物利用率；本发明专利技术生产工艺过程简单，易于操作和工业化生产。

An efficient enteric coated tablet and preparation method

The invention belongs to the field of pharmaceutical processing, in particular to an efficient salt succinate enteric coated tablet and a preparation method thereof. It includes: using Yan succinate as an effective component, adding medically acceptable excipients, composing specific groups, conducting isolation layer coating, enteric coating, and adding suitable auxiliary materials to make enteric tablets. The preparation method of refined succinate provided by the invention greatly reduces the formation of impurities and reduces the incidence of side effects. The preparation technology and parameters for the production of Yan succinate enteric coated tablets can effectively protect the active components of the succinate, ensure the efficacy of the finished product, and improve the bioavailability of the oral administration of the Yan succinate. The invention has simple production process, easy operation and industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法
本专利技术属于医药加工领域，具体涉及一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法。
技术介绍
炎琥宁(potassiumsodiumdehydroandrographolidesuccinate，PSDS)，是穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，被誉为“中药抗生素”，具有清热解毒及抗病毒作用。但是，目前药物用炎琥宁，一般制备工艺为：从中药穿心莲中提取穿心莲内酯，再经酯化、脱水、成盐精制，最终合成炎琥宁。在该合成过程中，半脂羟基脂化与碳酸氢钾生成单钾盐时，需加入碳酸氢钠溶液。而上述步骤，很容易加入过量的碳酸氢钠，从而使成品钠盐过量。因此，该步骤在实际操作中，往往存在pH变化大，不利于生产的情况。同时，如果产成品中含过量钠盐，容易使产品发生进一步水解，析出过多杂质，一方面影响药品的贮存效期，另一方面，析出的杂质也可能影响药品本身的稳定性，在治疗中使患者产生更多的副作用。而稳定、高效生产炎琥宁的生产工艺还有待研究。同时，现有技术中，对已提取的炎琥宁，均为注射给药。但炎琥宁作为一种中药提取物，在提取过程中，未能完全除尽其中的鞣质及其他生物大分子，而这些大分子物质经注射直接进入血液循环，易引起过敏反应或热原样反应。目前，虽有一些将炎琥宁制成肠溶片剂的尝试，但因炎琥宁是中性药物，在水中易溶解，在弱酸性条件下不稳定，制成普通制剂口服后，易被胃酸破坏，生物利用率低。而炎琥宁自身对水、热、光均非常敏感，制药过程对生产工艺要求很高，常规的制药温度、时间等参数，对炎琥宁制剂不仅不具有普遍适用性，还可能因为条件不合适，造成药效被破坏。而且，制片剂对工艺要求更高，离心速度过大，很容易引起片剂粉碎；同时，因为没有外壳保护，有效成分比其它制剂更容易与外界环境接触从而失效，导致最终成品中有效成分的含量和精度低，治疗效果无法满足临床需求。因此，摸索出一套完整有效，疗效优异，可投入临床应用的炎琥宁肠溶片及制备方法，具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种高效的炎琥宁肠溶片，以精制炎琥宁为有效成分，加入药学上可接受的辅料，组成特定组方；所述特定组方的重量组成为：10％～40％的精制炎琥宁，15％～40％的按质量比为1:1～3:1混合的乳糖+微晶纤维素，1～3％的羟丙纤维素，5％～15％的微粉硅胶，0.1～3％的十二烷基硫酸钠，0.01～0.03％的抗氧剂，5％～40％的隔离层材料，5％～90％的肠溶层材料，2％～10％的增塑剂；所述精制炎琥宁的精度≥98.5％，其制备方法为：以穿琥宁为原料，加入无水亚硫酸钠和乙醇，配制为穿琥宁溶液备用，再将KHCO3和Na2CO3的混合溶液加入穿琥宁溶液中进行反应，反应至CO2产生完毕后，水浴加热，加入适量的无水乙醇，使反应液含醇量＞85％，而后冷却结晶，再用乙醇洗涤、干燥晶体，即得精制炎琥宁；所述隔离层材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇20000按质量比为1:0.5～1:2的比例混合。优选的，所述的抗氧剂为半胱氨酸、亚硫酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种混合。优选的，所述的肠溶层为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或几种混合。优选的，所述的增塑剂为PEG6000。相应的，所述的高效的炎琥宁肠溶片的制备方法，其具体步骤包括：(1)用乙醇水溶液将羟丙纤维素制成溶液A，再在溶液A中加入十二烷基硫酸钠和抗氧剂，配制为粘合剂B；(2)将炎琥宁、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过筛，混匀为粉末C，加入粘合剂B中，压片得肠溶片片芯D，控制水分在1％～10％以内；(3)用纯化水或乙醇水溶液将隔离层材料配置成溶液E；(4)将片芯D加入溶液E中，用制粒包衣机对其进行隔离层包衣，得片芯F；(5)用纯化水或乙醇水溶液将肠溶层材料配制溶液G，并放入制粒包衣机内，对片芯F进行肠溶层包衣，得炎琥宁肠溶片。优选的，所述的高效的炎琥宁肠溶片的制备工艺，用制粒包衣机进行隔离层包衣时，控制转速2～8rpm、设置进风温度90～110℃，雾化压力0.1～0.4MPa、泵液速度10～30rpm，控制片床温度35～45℃，片剂F增重控制在片芯D重量的10％～40％。优选的，在制粒包衣机内对片剂F进行肠溶层包衣，控制锅转速3～10rpm、设置进风温度60～80℃，雾化压力0.1～0.4MPa、泵液速度15～40rpm，控制片床温度38～43℃，炎琥宁肠溶片增重控制在片剂F重量的10％～80％。相应的，所述的炎琥宁肠溶片，在医学上的应用。本专利技术具有以下有益效果：1、本专利技术提供了一种炎琥宁肠溶片及其制备方法，疗效优异，可满足临床治疗需要。2、本专利技术提供的炎琥宁制备方法，减少了传统工艺的重复干燥、溶解、升温等过程，从而极大地减少了杂质的生成；同时，因加入钾钠盐的比例已固定，所以在贮存过程和生产出的制剂很稳定，杂质析出量比传统工艺低，可稳定、高效地制备炎琥宁原材料，减少副作用的发生，提高产成品的疗效。3、本专利技术经过多次试验和反复筛选，最终提供了一套专用于生产炎琥宁肠溶片的制备工艺及参数。其中，严控离心速度，避免片芯粉碎；将加工时接触药品的温度严格控制在40±5℃，既避免了有效成分因温度过高而产生降解，也避免了药物与空气接触过长从而产生杂质，有效保护炎琥宁的活性成分，保证产生品的药效。4、通过严格控制隔离层与肠溶层的增重，本专利技术提供的肠溶片，可在规定的酸性介质(胃酸)中，保持2小时的形态完整，药物不释放或几乎不释放；同时，可在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液(人工肠液)中，45分钟内快速溶解并释放药物。从而达到药物在胃中不会释放，而到达肠道后会迅速溶解、释放的目的，避免有效成分被胃酸破环，有效提高炎琥宁口服给药生物利用率，在保证了疗效的同时又避免了注射给药所可能带来的不良反应。5、传统肠溶包衣材料的隔离层一般使用羟丙基甲基纤维素、虫胶、明胶、阿拉伯胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素，本专利技术在隔离层中创造性地添加了聚乙二醇20000(以下简称为PEG20000)，既增加了药物的稳定性，也明显增加了产成品到达靶地点时释放药物的能力，从而提高有效成分在肠道内的吸收量，增加了药效。6、本专利技术生产工艺过程简单，易于操作和进行工业化生产。具体实施方式实施例1：制备精制炎琥宁采用市售穿琥宁，与亚硫酸钠进行脂化反应后，再与碳酸氢钠、碳酸氢钾的一种或按特定的比例直接合成炎琥宁，减少重复干燥、溶解、升温等过程。具体制备方法为：以穿琥宁为原料，在提取罐中加入无水亚硫酸钠和90％乙醇，同时通氮气保护，搅拌混匀，水浴加热，控温在60℃。原料溶解后停止加热，缓慢滴加19％KHCO3和10％Na2CO3混合溶液(按质量比1:1混合)，产生CO2气体，反应液中有晶体析出，待CO2产生完毕后，于水浴中控温60℃左右加热至溶解，再加入适量的无水乙醇，使反应液的含醇量大于85％，充分混匀，静置至室温，有晶体析出，置冷库中继续冷却析晶。随后，用95％乙醇分3次洗涤，抽干，常温下真空干燥。得精制炎琥宁，精度为99.5％。实施例2：优选隔离层材料(1)炎琥宁肠溶片的组方如表1所示。表1炎琥宁肠溶片组方因制备乳糖与微晶纤维素混合物时，按质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高效的炎琥宁肠溶片，其特征在于：所述的肠溶片以精制炎琥宁为有效成分，加入药学上可接受的辅料，组成特定组方；所述特定组方的重量组成为：10％～40％的精制炎琥宁，15％～40％的按质量比为1:1～3:1混合的乳糖+微晶纤维素，1％～3％的羟丙纤维素，5％～15％的微粉硅胶，0.1～3％的十二烷基硫酸钠，0.01～0.03％的抗氧剂，5％～40％的隔离层材料，5％～90％的肠溶层材料，2％～10％的增塑剂；所述精制炎琥宁的精度≥98.5％，其制备方法为：以穿琥宁为原料，加入无水亚硫酸钠和乙醇，配制为穿琥宁溶液备用，再将KHCO3和Na2CO3的混合溶液加入穿琥宁溶液中进行反应，反应至CO2产生完毕后，水浴加热，加入适量的无水乙醇，使反应液含醇量＞85％，而后冷却结晶，再用乙醇洗涤、干燥晶体，即得精制炎琥宁。

【技术特征摘要】
1.一种高效的炎琥宁肠溶片，其特征在于：所述的肠溶片以精制炎琥宁为有效成分，加入药学上可接受的辅料，组成特定组方；所述特定组方的重量组成为：10％～40％的精制炎琥宁，15％～40％的按质量比为1:1～3:1混合的乳糖+微晶纤维素，1％～3％的羟丙纤维素，5％～15％的微粉硅胶，0.1～3％的十二烷基硫酸钠，0.01～0.03％的抗氧剂，5％～40％的隔离层材料，5％～90％的肠溶层材料，2％～10％的增塑剂；所述精制炎琥宁的精度≥98.5％，其制备方法为：以穿琥宁为原料，加入无水亚硫酸钠和乙醇，配制为穿琥宁溶液备用，再将KHCO3和Na2CO3的混合溶液加入穿琥宁溶液中进行反应，反应至CO2产生完毕后，水浴加热，加入适量的无水乙醇，使反应液含醇量＞85％，而后冷却结晶，再用乙醇洗涤、干燥晶体，即得精制炎琥宁。2.根据权利要求1所述的一种高效的炎琥宁肠溶片，其特征在于：所述隔离层材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇20000按质量比为1:0.5～1:2混合。3.根据权利要求1所述的一种高效的炎琥宁肠溶片，其特征在于：所述的抗氧剂为半胱氨酸、亚硫酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种混合。4.根据权利要求1所述的一种高效的炎琥宁肠溶片，其特征在于：所述的肠溶层为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或几种混合。5.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：司鹏，付杰，周世文，
申请(专利权)人：黄山中皇制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34