穿琥宁或炎琥宁的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种穿琥宁或炎琥宁的制备方法，其步骤是：第一步、以穿心莲内酯为原料，在特定的非吡啶溶剂中，在加热回流下及有与穿心莲内酯的用量比为W/W为1：10～1：1的催化剂存在下与琥珀酸酐反应制备成脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯；第二步、在甲醇、乙醇或水溶剂中，将纯化后的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯与氢氧化钾或氢氧化钠或碱性钾盐或碱性钠盐反应制备成炎琥宁或穿琥宁。方法易行，操作简便，成本低，无毒性，利用这种溶剂在常压下非常容易制备穿琥宁或炎琥宁，保证了产品质量，特别适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
涉及ー种，具体涉及到以穿心莲内酯为初始原料，エ业化生产穿琥宁或炎琥宁的方法。可适用于穿琥宁、炎琥宁和脱水穿心莲内酯ニ琥珀酸半酯化工原料或药用原料的生产。
技术介绍
穿心莲为爵床科植物穿心莲(Andrographis paniculata(Burm. F. )Nees)的全草或叶。又名春莲秋柳，ー见喜，榄核莲、苦胆草、金香草、金耳钩、印度草，苦草等。有清热解毒、消炎、消肿止痛作用。主治细菌性痢疾、尿路感染、急性扁桃体炎、肠炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒等，外用可治疗疮疖肿毒、外伤感染等。主产于广东、福建等省，华中、华北、西北等地也有引种。该品种已收载于中华人民共和国2010版药典一部。穿心莲内酯(Andrographolide)则是由穿心莲经提取制得的中药植物単体,具有清热解毒、抗菌消炎功能.是治疗上呼吸道感染、急性菌痢、病毒性感冒等常用中成药穿心莲制剂的主要有效成分。20世纪70年代初，国内开始将穿心莲的茎叶或全草提取后，制成了穿心莲片等普通ロ服制剂。普通制剂对细菌、病毒虽然具有一定的抑制作用，但因其主要有效成分不溶于水而威力不足。由于穿心莲内酯是从穿心莲中提取的有效成分，单体纯度高，产品质量和药理作用较穿心莲更具有优势。目前SFDA已批准生产穿心莲内酯片剂、胶囊、软胶囊、滴丸等ロ服剂型。其缺点是穿心莲内酯为ニ萜类内酯化合物，难溶于水，通常仅能ロ服给药。针对临床上病毒感染急症的需求，将其结构中引入不同的亲水基团，增强其水溶性制备成注射剂，堤高疗效。在我国，自七十年代开始对穿心莲内酯水溶性衍生物进行研究，开发了一系列注射齐U，其中最主要产品为穿琥宁和炎琥宁。穿琥宁是穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐而制成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐；炎琥宁则是由穿琥宁与氢氧化钠或碳酸(氢)钠的反应而得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐；临床上广泛用于治疗高热、呼吸道感染、儿童秋季腹泻、流行性腮腺炎等病毒性疾病，为中医院急诊科(室)必备纯中药制剂之一，打破了中药只能用来治疗慢性病的传统说法。目前这两个产品均已收载于中华人民共和国药典(二部)。近年来，随着该药的广泛应用，其不良反应时有发生。据国家药品不良反应监测中心近几年通报，有关穿琥宁或炎琥宁注射剂的主要不良反应为过敏性反应和血小板減少。具体分析不良反应产生的主原因有(I)个体差异(过敏性体质)造成；(2)穿心莲内酯稳定性差，容易发生内酯的水解、开环、异构化以及不饱和键的氧化。(3)初始原料(穿心莲内酷)的纯度不高，主要杂质为高分子植物蛋白、穿心莲内酯水解、氧化产物以及色素等，文献报道用活性炭脱色、用分子截流量5000的超滤膜进行超滤后可将小鼠单次静脉给药的LD50从757mg/kg提高到910mg/kg; (4)穿心莲内酯在酯化、脱水的过程中因生产エ艺不稳定而造成产品质量不稳定。综上所述，虽然中药注射剂这ー特性决定了穿琥宁或炎琥宁等品种或多或少的不良反应是不可避免，但提高产品质量纯度即可大幅度提高产品临床安全性也是ー个不争的事实。现有制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的技术主要是以吡啶作为溶剂，由穿心莲内酯与琥拍酸酐、无水亚硫酸钠及无水卩比唳在真空度520 620mmHg条件下沸水浴中回流反应进行制备(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐及其注射液的研究.中草药通讯，1978，(8):1)。试验表明该反应条件(真空度520 620mmHg沸水浴中回流反应)实际操作过程中较难控制，特别是在真空条件下不利于工业化生产，且回流反应时温度过高时产品容易胶状化，不利于后处理，产品色泽较深，产品质量也不稳定也有以吡啶作为溶剂，在氮气保护下在常压下由穿心莲内酯与琥珀酸酐、无水亚硫酸钠先在70-80°C的温度下进行反应，然后再在吡啶的沸点温度下(大于115°C)回流数小时(脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的合成工艺改进.安徽医药Anhui Medicaland Pharmaceutical Journal 2006Mar ；10 (3);炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及制备方法.CN1927854A)。该方法不仅需要消耗大量吡啶，产生环境污染，由此得到的产品质量不稳定，颜色也较深，且收率偏低(约41.7% )，不适合工业化生产，也难以保证产品质量。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，针对上述存在的问题，本专利技术的目的是在于提供了一种，方法易行，操作简便，成本低，无毒性，利用这种溶剂在常压下非常容易制备穿琥宁或炎琥宁，保证了产品质量，特别适合工业化生产。为了实现上述的目的，本专利技术采用以下技术措施其技术构思是这种特定的溶剂就是乙酸乙酯或乙腈或丁酮或或两种或两种以上溶剂以任何比例的混合物。乙腈(acetonitrile)又名甲基腈，无色液体，极易挥发，有类似于醚的特殊气味，不会象吡啶会产生极其难闻的恶臭。乙腈是一种优良的有机溶剂，能溶解多种有机、无机和气体物质。其相对密度(水=D为O. 79，沸点为81. 1°C。其毒性低于吡啶。且能与水和醇无限互溶。乙腈能发生典型的腈类反应，并被用于制备许多典型含氮化合物，是一个重要的有机中间体。乙腈可用于合成维生素A，可的松，碳胺类药物及其中间体的溶剂，还用于制造维生素BI和氨基酸的活性介质溶剂以及用作酒精的变性剂，市场价格低于吡啶。丁酮(methyl ethyl ketone)又名甲乙酮,无色液体,带有一种强烈的奶油糖果的甜味，类似于丙酮，也不会象吡啶会产生极其难闻的恶臭。丁酮也是一种优良的有机溶剂和有机合成原料。其相对密度(水=D为O. 8054，沸点为79. 6°C。其毒性明显低于吡啶。丁酮溶于约4倍的水中，能溶于乙醇、乙醚等有机溶剂中。与水能形成恒沸点混合物(含丁酮88. 7% )，沸点73. 4°C。丁酮主要用作涂料工业的多种树脂溶剂，是制备香料、抗氧化剂以及某些催化剂的中间体，市场价格远远低于吡啶。乙酸乙酯也是一种无色透明液体，有水果香。能与氯仿、乙醇、丙酮和乙醚混溶，其相对密度(水=D为O. 902，沸点为77°C。其毒性也明显低于吡啶[乙酸乙酯的LD5tl 11.3ml/kg(大鼠经口)，4940mg/kg(兔经口)。乙酸乙酯是一种用途广泛的精细化工产品，具有优异的溶解性、快干性，用途广泛，是一种非常重要的有机化工原料和极好的工业溶齐U，被广泛用于醋酸纤维、乙基纤维、氯化橡胶、乙烯树脂、乙酸纤维树酯、合成橡胶、涂料及油漆等的生产过程中。市场价格也远远低于吡啶。本专利技术的实施方案是先将穿心莲内酯和琥珀酸酐用所选的溶剂加热溶解，然后加入适量的催化剂，必要时也可加入适量的抗氧剂或通入氮气(进行保护以防止副反应的发生)，然后加热在溶剂回流的条件下进行反应。由于所选的溶剂不仅可以控制反应温度在反应过程中保持恒定，而且还可以利用沸腾回流代替搅拌过程，因而也保证了生产过程的可重复性和可操作性，也保证了产品质量的稳定。更重要的是本专利技术极大地降低了现有技术中使用高毒性吡啶的用量，甚至还避免了高毒性吡啶的使用，这样有利于环境的保护和操作人员的身体健康，同时也降低了生产成本。特别适合大規模エ业化生产。ー种，包括制备脱水穿心莲内酯ニ琥珀酸半酯和制备炎琥宁或穿琥宁ニ个步骤。弟一步、以芽心连内酷为初始原料，在特定的非卩比淀溶剂中，在加热回流下及有与穿本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张超，刘万忠，刘铭永，
申请(专利权)人：湖北荷普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：