一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种多取代4，5－二氢异噁唑衍生物及其合成方法，在装有取代α‑卤代肟与硫叶立德衍生物的容器中，加入溶剂和碱，在‑25℃～100℃的反应温度下搅拌，反应结束后用水或饱和食盐水溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物多取代4，5－二氢异噁唑类化合物。该方法具有无过渡金属催化剂、原料廉价易得、反应底物适应性广、反应条件温和、区位选择性好、产率高、绿色环保等优点，具有良好的工业应用前景。

A multi substituted 4, 5 - two hydrogen isoxazole compound and its synthetic method

The invention discloses a multi substituted 4, 5 - two hydrogen isooxazole derivative and its synthesis method. In the container equipped with substituted alpha halogenoxime and sulphur leaf derivative, a solvent and alkali are added to the reaction temperature of 25 to 100 C, and the water or saturated salt water solution is washed after the reaction, and then the organic solvent is used. After extraction, drying, vacuum distillation, concentration and solvent removal, the crude products were separated by column chromatography, and the target products were substituted for 4, 5 - two hydrogen isoxazole compounds. This method has the advantages of no transition metal catalyst, cheap raw material, good substrate adaptability, mild reaction conditions, good location selectivity, high yield, green environmental protection and so on. It has good industrial application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物及其合成方法
本专利技术涉及有机合成、药物中间体等领域，具体涉及一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物及其合成方法。
技术介绍
异噁唑是一类具有广泛生物活性的杂环化合物，含有该结构片段的化合物也大多具有优良的生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗菌和除草等。异噁唑常被作为活性分子的母核片段，已被开发成多种药物和农药，如非甾体抗炎药伐地考昔，抗生素苯唑西林、氟氯西林，除草剂异噁草酮等。异噁唑不仅在医药上有着广泛的应用，还在催化反应、电化学领域等都有广泛的应用。因而，近年来国内外对异噁唑，特别是二氢异噁唑的研究日益增多，是研究工作者的研究热点之一。通常的合成方法是用氧化腈与α，β不饱和酮反应，或用硝基类与α，β不饱和酮反应制备，2014年Li，JH课组发展成用银催化α-卤代肟构建异噁唑结构，2015年Xu，B课组用硝酸铜催化选择性[2+2+1]环化苯乙炔等(参考文献：Chem.Commun.,2014，50,6906；Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,8795；Tetrahedron-Lett.,1988,29,6167；Tetrahedron,2003,59,5215；Organic-Letters,2003,5,4907；Synthetic-Commun.,1992,22,2909；RSCAdv.,2016,6,56971；Chem.Commun.,2016，52,12302.)但是至目前为止无人报道利用α-卤代肟与硫叶立德衍生物在碱性条件下快速构建4，5－二氢异噁唑结构单元的合成方法，因此本专利技术将提供一种反应条件温和、操作简单、原料廉价易得、绿色环保的合成取代4，5－二氢异噁唑类的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有的技术存在的上述问题，提供一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物及其合成方法，本专利技术所要解决的技术问题是使反应条件温和、操作简单、原料廉价、绿色环保。本专利技术的目的可通过下列技术方案来实现：一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物及其合成方法。一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物，其特征在于，其结构式如下：其中R1是C1～C5的烷基、叔丁基、环戊烷基、环已烷基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-胺基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-腈基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基或者3-腈基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基等中的任意一种；R2是C1～C5的烷酰基、叔丁基甲酰基、环戊烷基甲酰基、环已烷基甲酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-腈基苯甲酰基、4-胺基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-腈基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、3-腈基苯甲酰基、呋喃基甲酰基、噻吩基甲酰基、吡咯基甲酰基、吡啶基甲酰基等中的任意一种等中的任意一种；X是氯、溴或者碘中的任意一种。一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，包括步骤：在装有取代基α-卤代肟与取代硫叶立德衍生物的容器中，加入溶剂和碱，在-25℃～100℃的反应温度下搅拌，反应结束后用水或饱和盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离或重结晶等方法，即得目标产物多取代4，5－二氢异噁唑类化合物，其反应式如下:所述有机溶剂是选自乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二甲苯或1,2-二氯乙烷等中的一种或多种混合溶剂。所述碱是为NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、C2H5OK、C2H5ONa、NaOAc、KOAc、TEA、吡啶等中的一种或多种。所述碱的用量是所述取代α-卤代肟化合物的200-400％。所述的碱、取代α-卤代酰胺化合物和取代氯化肟之间的摩尔比为[2.0～4.0]：1：[1.0～1.5]。所述的α-卤代肟是选自C1～C5烷基卤代肟、叔丁基卤代肟、环戊烷基卤代肟、环已烷基卤代肟、苯基卤代肟、4-甲基苯基卤代肟、4-甲氧基苯基卤代肟、4-氟苯基卤代肟、4-氯苯基卤代肟、4-溴苯基卤代肟、4-腈基苯基卤代肟、4-胺基苯基卤代肟、2-甲基苯基卤代肟、2-甲氧基苯基卤代肟、2-氟苯基卤代肟、2-氯苯基卤代肟、2-溴苯基卤代肟、2-腈基苯基卤代肟、3-甲基苯基卤代肟、3-甲氧基苯基卤代肟、3-氟苯基卤代肟、3-氯苯基卤代肟、3-溴苯基卤代肟、3-腈基苯基卤代肟、2-呋喃基卤代肟、2-噻吩基卤代肟、2-噻吩基卤代肟、吡咯卤代肟或者吡啶卤代肟等中的任意一种。所述的取代硫叶立德衍生物是选自C1～C5的烷酰基硫叶立德、叔丁基甲酰基硫叶立德、环戊烷基甲酰基硫叶立德、环已烷基甲酰基硫叶立德、苯甲酰基硫叶立德、4-甲基苯甲酰基硫叶立德、4-甲氧基苯甲酰基硫叶立德、4-氟苯甲酰基硫叶立德、4-氯苯甲酰基硫叶立德、4-溴苯甲酰基硫叶立德、4-腈基苯甲酰基硫叶立德、4-胺基苯甲酰基硫叶立德、2-甲基苯甲酰基硫叶立德、2-甲氧基苯甲酰基硫叶立德、2-氟苯甲酰基硫叶立德、2-氯苯甲酰基硫叶立德、2-溴苯甲酰基硫叶立德、2-腈基苯甲酰基硫叶立德、3-甲基苯甲酰基硫叶立德、3-甲氧基苯甲酰基硫叶立德、3-氟苯甲酰基硫叶立德、3-氯苯甲酰基硫叶立德、3-溴苯甲酰基硫叶立德、3-腈基苯甲酰基硫叶立德、2-呋喃基甲酰基硫叶立德、2-噻吩基甲酰基硫叶立德、2-噻吩基甲酰基硫叶立德、吡咯甲酰基硫叶立德或者吡啶甲酰基硫叶立德等中的任意一种。本专利技术具有的有益效果：本专利技术所提供的在碱性条件下，在温和的环境中用廉价易得的原料来合成4，5－二氢异噁唑类化合物，产物的选择性和收率都很高，具有良好的工业应用前景。附图说明图1是本合成方法的反应式。图2苯基(3-苯基-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲酮的1HNMR图。图3苯基(3-苯基-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲酮的13CNMR图。具体实施方式以下是本专利技术的具体实施例并结合附图，对本专利技术的技术方案作进一步的描述，但本专利技术并不限于这些实施例。下面结合实施例对本专利技术作进一步描述，但本专利技术的保护范围不仅仅局限于实施例。多取代4，5－二氢异噁唑化合物的合成如图1所示，本专利技术提供的多取代4，5－二氢异噁唑类化合物化合物(I)的合成步骤为：在反应容器中加入0.1mmol取代的α-卤代肟(Ⅱ)(如：2-溴-1-苯乙烷-1-酮肟等)，取代硫叶立德(Ⅲ)0.1～0.2mmol，碱200～400mol％(基于化合物(Ⅱ))，然后加入1-2ml溶剂(如：二氯甲烷)，-25～100℃反应，反应结束后，用水或饱和盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物，如图2和图3所示，产物的收率很高，具有极好的工业价值。实施例1苯基(3-苯基-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲酮的合成在反应容器中加入2.0mmol的Na2CO3，0.12mmol2-溴-1-苯乙烷-1-酮肟，然后加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物，其特征在于，其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物，其特征在于，其结构式如下：其中R1是C1～C5的烷基、叔丁基、环戊烷基、环已烷基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-腈基苯基、4-胺基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-腈基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基或者3-腈基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基中的任意一种；R2是C1～C5的烷酰基、叔丁基甲酰基、环戊烷基甲酰基、环已烷基甲酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-腈基苯甲酰基、4-胺基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-腈基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、3-腈基苯甲酰基、呋喃基甲酰基、噻吩基甲酰基、吡咯基甲酰基、吡啶基甲酰基中的任意一种；X是氯、溴或者碘中的任意一种。2.根据权利要求1所述的一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，包括步骤：在装有取代α-卤代肟与硫叶立德衍生物的容器中，加入溶剂和碱，在-25℃～100℃的反应温度下搅拌，反应结束后用水或饱和盐溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离或重结晶等方法，即得目标产物多取代4，5－二氢异噁唑类化合物，其反应式如下:3.根据权利要求2所述的一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂是选自乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二甲苯或1,2-二氯乙烷中的一种或多种。4.根据权利要求2所述的一种多取代4，5－二氢异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱是为NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、C2H5OK、C2H5ONa、NaOAc、KOAc、TEA、吡啶中的一种或多种。5.根据权利要求2所述的一种多取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪钢强，孙绍发，陈荣星，赵森，王航，石洋，郭海兵，
申请(专利权)人：湖北科技学院，
类型：发明
国别省市：湖北,42