含二氮杂*并咔唑类化合物的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含二氮杂

Pharmaceutical composition containing two aza aza carbazole compound and its application

The invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, in particular to two nitrogen compounds.

【技术实现步骤摘要】
含二氮杂*并咔唑类化合物的药物组合物及其应用
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含二氮杂并咔唑类化合物的药物组合物，以及含有该化合物的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是肝脏以外唯一催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶，已被证实与肿瘤、阿尔兹海默病、抑郁症和老年性白内障等多种人类重大疾病密切相关，而IDO得表达或活性的异常增高，是导致上述疾病的一个重要因素，因此，筛选高效的IDO抑制剂可以为这些疾病提供有效治疗药物。近年来，研究证实IDO在多种实体瘤中如肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等肿瘤组织中表达明显增强，且与预后密切相关。因此，使用IDO抑制剂可能成为一种治疗肿瘤的有效方法。式I化合物是本课题组发现的IDO激酶抑制剂，对结肠癌细胞具有极高的抑制活性，表现出潜在的临床应用前景。对多数药物而言，口服制剂生产成本低廉，且给药方式简便，不直接损伤皮肤或黏膜，便于患者接受使用。然而，在研究该化合物的口服药物制剂时，发现其生物利用度不高，且制备的口服制剂片剂存放3个月后，吸潮严重，片剂上出现斑点、松散现象，因此，需要开发式I化合物稳定、生物利用度高的口服制剂，
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种含式(I)所示化合物的药物组合物，所述药物组合物具有高的生物利用度和好的稳定性，本专利技术的另一个目的在于提供含有式(I)所示化合物的药物组合物的制备方法。本专利技术的再一个目的在于提供含有式(I)所示化合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。针对上述目的，本专利技术提供以下技术方案：第一方面，本专利技术提供一种药物组合物，按重量计，包含式(I)所示化合物10-20％，共聚维酮5-20％，羟丙基-β-环糊精25-50％，填充剂10-55％，崩解剂10-35％，润滑剂0.5-1.5％，根据本专利技术，所述药物组合物，按重量计，包含式(I)所示化合物15-20％，共聚维酮5-15％，羟丙基-β-环糊精25-40％，填充剂15-45％，崩解剂10-35％，润滑剂0.5-1.5％；优选地，所述药物组合物，按重量计，包含式(I)所示化合物15-20％，共聚维酮5-8％，羟丙基-β-环糊精25-40％，填充剂15-30％，崩解剂10-35％，润滑剂0.5-1.0％。根据本专利技术，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、葡萄糖、糊精、淀粉中的一种或多种；优选地，所述填充剂为乳糖。根据本专利技术，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；优选地，所述崩解剂为交联聚维酮。根据本专利技术，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种；优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。根据本专利技术，所述共聚维酮选自共聚维酮S630和共聚维酮VA64。在一些优选的实施方案中，本专利技术的药物组合物，按重量计，包含式(I)所示化合物15-20％，共聚维酮5-8％，羟丙基-β-环糊精30-40％，乳糖15-30％，交联聚维酮20-35％，硬脂酸镁0.5-1.0％。根据本专利技术，所述药物组合物为片剂。第二方面，本专利技术药物组合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1：将配方量的式I化合物、共聚维酮和羟丙基-β-环糊精溶于80-90℃的热水中；步骤2：加入二分之一配方量的填充剂和三分之一配方量的崩解剂，通过湿法制粒制备成颗粒，45-50℃下干燥至颗粒含水率不超过8％；步骤3：将步骤2所得颗粒粉碎，过80目筛，加入配方余量的填充剂和崩解剂，混合均匀，湿法制粒，烘干，粉碎，过80目筛；步骤4：将步骤3所得颗粒与配方量的润滑剂混合均匀，压片即得。第三方面，本专利技术提供本专利技术含有式(I)所示化合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本专利技术含有式(I)所示化合物的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。具体实施方式下面代表性的实施例是为了更好地说明本专利技术，而非用于限制本专利技术的保护范围。实施例11-(2,3,5,10-四氢-[1,2]二氮杂并[3,4,5,6-def]咔唑-6(1H)-酮-10-基)-3-(4-乙氧羰基)苯基脲步骤12-溴-3-((3-氧代环己-1-烯-1-基)氨基)苯甲酸甲酯的合成称取3.58g3-氨基-2-溴苯甲酸甲酯、1.68g环己烷-1,3-二酮于反应瓶中，加入乙酸20ml溶解，80℃反应8h，反应结束后，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝325。步骤24-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-羧酸甲酯的合成称取1.62g步骤1所得物、0.23g乙酸钯、1.22g三(邻甲苯基)膦和0.63g三乙胺于密封管中，加入乙腈15ml，氮气氛围下100℃密封反应20小时，反应结束后，冷却，加入水15ml稀释，二氯甲烷萃取(50ml*3)，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝244。步骤32,3,5,10-四氢-[1,2]二氮杂并[3,4,5,6-def]咔唑-6(1H)-酮的合成称取0.73g步骤2所得物、1.5ml乙酸和8.6ml水合肼于反应瓶中，加入甲醇40ml，回流反应8小时，趁热过滤，水、乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝226。步骤410-(2-叔丁氧羰基氨基)乙基-2,3,5,10-四氢-[1,2]二氮杂并[3,4,5,6-def]咔唑-6(1H)-酮称取10gN-叔丁氧羰基氨基乙醇和23.96gTsCl于反应瓶中，加入吡啶50ml溶解，室温反应过夜，反应结束后，减压蒸除吡啶，加水20ml，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得(1-(叔丁氧羰基)氨基)乙醇-(4-甲苯磺酸)酯。称取0.67g步骤3所得物和0.3gNaH于反应瓶中，加入10mlDMF溶解，45℃反应2h后，加入2.81g所得(1-(叔丁氧羰基)氨基)乙醇-(4-甲苯磺酸)酯，室温搅拌16h，反应结束后，加水10ml，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析纯化得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝369。步骤510-氨乙基-2,3,5,10-四氢-[1,2]二氮杂并[3,4,5,6-def]咔唑-6(1H)-酮的合成称取1.0g步骤4所得物于反应瓶中，加入二氯甲烷15ml溶解，室温搅拌下加入10ml三氟乙酸，反应5h，反应结束后，减压蒸除溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液至pH至8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤干燥得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝269。步骤64-氨基苯甲酸乙酯的制备量取10ml乙醇于反应瓶中，加入0.4g3-氨基苯甲酸，搅拌溶解后，0℃下缓慢滴加二氯亚砜，滴毕，升至室温搅拌反应8h，反应结束后，减压蒸除溶剂，饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物，用于投下一步。步骤71-(2,3,5,10-四氢-[1,2]二氮杂并[3,4,5,6-def]咔唑-6(1H)-酮-10-基)-3-(4-乙氧羰基)苯基脲的合成称取0.40g步骤6所得物于反应瓶中，加30ml体积比为1:1的二氯甲烷/饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶剂，0℃、搅拌下加入0.22g本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，按重量计，包含式(I)所示化合物10‑20％，共聚维酮5‑20％，羟丙基‑β‑环糊精25‑50％，填充剂10‑55％，崩解剂10‑35％，润滑剂0.5‑1.5％，

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，按重量计，包含式(I)所示化合物10-20％，共聚维酮5-20％，羟丙基-β-环糊精25-50％，填充剂10-55％，崩解剂10-35％，润滑剂0.5-1.5％，2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：按重量计，包含式(I)所示化合物15-20％，共聚维酮5-15％，羟丙基-β-环糊精25-40％，填充剂15-45％，崩解剂10-35％，润滑剂0.5-1.5％。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：按重量计，包含式(I)所示化合物15-20％，共聚维酮5-8％，羟丙基-β-环糊精25-40％，填充剂15-30％，崩解剂10-35％，润滑剂0.5-1.0％。4.如权利要求1-3之任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、葡萄糖、糊精、淀粉中的一种或多种；优选地，所述填充剂为乳糖。。5.如权利要求1-3之任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；优选地，所述崩解剂为交联聚维酮。6.如权利要求1-3之任一项所述的药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：许乐，
申请(专利权)人：南京众慧网络科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32