一种中间体3-氟-4-硝基苯酚的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种中间体3‑氟‑4‑硝基苯酚的合成方法，包括以下步骤：(1)将2,4‑二溴硝基苯与水混合后，加热至50‑60℃，在惰性气体保护下，加入醋酸钴搅拌混合均匀，之后滴加氨水进行回流反应，滴加完成后，继续搅拌回流反应1‑2h，反应完成后离心，分液，收集有机相，减压蒸馏，制得3‑溴‑4‑硝基苯酚和5‑溴‑2‑硝基苯酚的混合物，之后经水蒸气蒸馏，乙醚萃取，重结晶，分离同分异构体，制得3‑溴‑4‑硝基苯酚；(2)将3‑溴‑4‑硝基苯酚加入DMSO中加入聚乙二醇‑400搅拌混合均匀后，加热至40‑50℃，向其中加入氟化钾，搅拌反应4‑5h，反应结束后，减压蒸馏，经重结晶后，制得3‑氟‑4‑硝基苯酚该合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。

Synthesis of a kind of intermediate 3- fluorine -4- nitrophenol

The invention discloses a synthesis method of the intermediate 3 fluorine 4 nitrophenol, which includes the following steps: (1) after mixing the 2,4 bromide nitrobenzene with water, heating to 50 and 60 degrees, the mixing of cobalt acetate is evenly mixed under the protection of the inert gas, then the ammonia water is added to the reflux reaction. After the addition is completed, the stirring continues to be stirred. The reflux reaction was 1 2H. After the reaction was completed, the mixture was centrifuged, the organic phase was collected, the organic phase was collected, and the mixture of 3 bromide 4 nitrophenol and 5 bromide 2 nitrophenol was obtained. Then steam distillation, ether extraction, recrystallization, separation of the isomers, and the preparation of 3 brominated 4 nitrophenol; (2) 3 bromide 4 nitrate. When the phenol was added to DMSO and mixed with polyethylene glycol (400) and stirred and mixed, the phenol was heated to 40 or 50 degrees C, adding potassium fluoride, stirring reaction 4, and stirring reaction 4, after the reaction ended, decompressing distillation, and after recrystallization, the synthesis of 3 fluorine 4 nitrophenol was simple, mild conditions, less by-products and purity of product. High yield is high.

【技术实现步骤摘要】
一种中间体3-氟-4-硝基苯酚的合成方法
本专利技术涉及医药中间体领域，特别是涉及一种中间体3-氟-4-硝基苯酚的合成方法。
技术介绍
芳香族氟化物是指在芳香族有机化合物上带有氟取代基团的化合物，该类化合物是合成医药、农药和染料等的重要原料。随着近年来医药、农药和染料工业的飞速发展，对芳香族有机氟中间体的需求量迅速增加，从而引起了工业产业对芳香族有机氟化物研究与开发的广泛关注。芳香族卤化物的用途十分广泛，该类化合物可以用来合成除草剂、杀菌剂以及功能性染料等。其中3-氟-4-硝基苯酚是应用的十分广泛的一种芳香族氟化物，是合成多种杀虫剂、抗菌剂、抗抑郁药以及液晶材料等的必须中间体。现有的研究报道3-氟-4-硝基苯酚的制备方法以下几种：1、间氟苯酚在乙酸介质中硝化法，以间氟苯酚为原料，乙酸为溶剂，浓硝酸为硝化剂进行硝化反应，再经过复杂的后处理步骤后制得3-氟-4-硝基苯酚，该方法收率较低；2、间氟苯酚在浓硫酸和硝酸钠介质中硝化，以间氟苯酚为原料，由硝酸盐和浓硫酸作用生成硝酸和过量的硫酸组成混酸，进行硝化反应，该方法操作过程存在安全问题；3、间氟苯酚经N-酰化、硝化、水解、重氮化以及水解后制备目标产物，该方法工艺路线较长，且产物不易分离，总体收率较低；4、间氟苯胺与苯甲醛经缩合、硝化、水解、重氮化以及水解后制备目标产物，该方法同样存在工艺路线较长，收率较低的缺点。因此，研发一种操作较为简单，收率较高的3-氟-4-硝基苯酚的制备方法具有重要的实用价值。中国专利CN200810053707.3公开了一种3-氟-4-硝基苯酚的制备方法，包括以下步骤：将间氟苯酚溶解于非水溶性有机溶剂中，溶剂为CH2Cl2或1，2-二氯乙烷，溶剂与间氟苯酚的质量份数比为10-20:1；在0℃-15℃，滴加入浓度65％浓硝酸，65％浓硝酸与间氟苯酚的质量份数比为1.5-1.8:1。滴完后在0-15℃下搅拌反应0.5-1.5小时；将反应物进行水蒸汽蒸馏，溶剂先蒸出，后馏出黄色混浊液；当无油状物馏出后，停止蒸馏；用乙醚萃取釜液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸除乙醚得淡黄色固体3-氟-4-硝基苯酚。该工艺硝化收率明显提高、后处理简单、工艺流程短、溶剂易于回收、成本低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种中间体3-氟-4-硝基苯酚的合成方法，该合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种中间体3-氟-4-硝基苯酚的合成方法，包括以下步骤：(1)将2,4-二溴硝基苯与水混合后，加热至50-60℃，在惰性气体保护下，加入醋酸钴搅拌混合均匀，之后滴加氨水进行回流反应，滴加完成后，继续搅拌回流反应1-2h，反应完成后离心，分液，收集有机相，减压蒸馏，制得3-溴-4-硝基苯酚和5-溴-2-硝基苯酚的混合物，之后经水蒸气蒸馏，乙醚萃取，重结晶，分离同分异构体，制得3-溴-4-硝基苯酚；(2)将制得的3-溴-4-硝基苯酚加入DMSO中加入聚乙二醇-400搅拌混合均匀后，加热至40-50℃，向其中加入氟化钾，搅拌反应4-5h，反应结束后，减压蒸馏，经重结晶后，制得3-氟-4-硝基苯酚。优选的，所述步骤(1)中2,4-二溴硝基苯与水的使用摩尔体积比为0.4-0.6mol/L。优选的，所述步骤(1)中惰性气体为氦气或氩气。优选的，所述步骤(1)中2,4-二溴硝基苯和醋酸钴的使用摩尔比为1.2-1.4:1。优选的，所述步骤(1)中2,4-二溴硝基苯和氨水的使用摩尔体积比为0.6-0.8mol/L，氨水的浓度为1mol/L。优选的，所述步骤(2)中3-溴-4-硝基苯酚与DMSO的使用摩尔体积比为0.2-0.4mol/L。优选的，所述步骤(2)中DMSO与聚乙二醇-400的使用量体积比为11:2。优选的，所述步骤(2)中3-溴-4-硝基苯酚与氟化钾的使用摩尔比为1:1.2-1.5。本专利技术具有以下有益效果，采用2,4-二溴硝基苯为起始原料，经过羟基取代，氟取代后制得目标产物3-氟-4-硝基苯酚，本专利技术的制备方法原料来源较广，廉价易得，制备过程成本较低，并且操作简单，十分适合工业化生产推广。本专利技术使用醋酸钴作为催化剂催化羟基取代，具有良好的选择性，制备生成3-溴-4-硝基苯酚的转化率较高，并且利用其作为催化剂进行的取代反应所需的温度条件较为温和，具有较高的安全性。本专利技术反应过程中使用聚乙二醇-400作为催化剂催化氟取代反应，使得该反应无需高温即可进行，能源耗费量少，节约资源。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，下面通过实施例对本专利技术进一步说明，实施例只用于解释本专利技术，不会对本专利技术构成任何的限定。实施例1一种中间体3-氟-4-硝基苯酚的合成方法，包括以下步骤：(1)将2,4-二溴硝基苯与水混合后，加热至50℃，在惰性气体保护下，加入醋酸钴搅拌混合均匀，之后滴加氨水进行回流反应，滴加完成后，继续搅拌回流反应1h，反应完成后离心，分液，收集有机相，减压蒸馏，制得3-溴-4-硝基苯酚和5-溴-2-硝基苯酚的混合物，之后经水蒸气蒸馏，乙醚萃取，重结晶，分离同分异构体，制得3-溴-4-硝基苯酚；(2)将制得的3-溴-4-硝基苯酚加入DMSO中加入聚乙二醇-400搅拌混合均匀后，加热至40℃，向其中加入氟化钾，搅拌反应4h，反应结束后，减压蒸馏，经重结晶后，制得3-氟-4-硝基苯酚。所述步骤(1)中2,4-二溴硝基苯与水的使用摩尔体积比为0.4mol/L；惰性气体为氦气或氩气；2,4-二溴硝基苯和醋酸钴的使用摩尔比为1.2:1；2,4-二溴硝基苯和氨水的使用摩尔体积比为0.6mol/L，氨水的浓度为1mol/L。所述步骤(2)中3-溴-4-硝基苯酚与DMSO的使用摩尔体积比为0.2mol/L；DMSO与聚乙二醇-400的使用量体积比为11:2；3-溴-4-硝基苯酚与氟化钾的使用摩尔比为1:1.2。制得的3-氟-4-硝基苯酚的收率为61.5％，纯度为99.1％，HNMR:5.35，1h、6.80，1H、7.38，1H、8.09，1H。实施例2一种中间体3-氟-4-硝基苯酚的合成方法，包括以下步骤：(1)将2,4-二溴硝基苯与水混合后，加热至60℃，在惰性气体保护下，加入醋酸钴搅拌混合均匀，之后滴加氨水进行回流反应，滴加完成后，继续搅拌回流反应2h，反应完成后离心，分液，收集有机相，减压蒸馏，制得3-溴-4-硝基苯酚和5-溴-2-硝基苯酚的混合物，之后经水蒸气蒸馏，乙醚萃取，重结晶，分离同分异构体，制得3-溴-4-硝基苯酚；(2)将制得的3-溴-4-硝基苯酚加入DMSO中加入聚乙二醇-400搅拌混合均匀后，加热至50℃，向其中加入氟化钾，搅拌反应5h，反应结束后，减压蒸馏，经重结晶后，制得3-氟-4-硝基苯酚。所述步骤(1)中2,4-二溴硝基苯与水的使用摩尔体积比为0.6mol/L；惰性气体为氦气或氩气；2,4-二溴硝基苯和醋酸钴的使用摩尔比为1.4:1；2,4-二溴硝基苯和氨水的使用摩尔体积比为0.8mol/L，氨水的浓度为1mol/L。所述步骤(2)中3-溴-4-硝基苯酚与DMSO的使用摩尔体积比为0.4mol/L；DMSO与聚乙二醇-400的使用量体积比为11:2；3-溴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种中间体3‑氟‑4‑硝基苯酚的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将2,4‑二溴硝基苯与水混合后，加热至50‑60℃，在惰性气体保护下，加入醋酸钴搅拌混合均匀，之后滴加氨水进行回流反应，滴加完成后，继续搅拌回流反应1‑2h，反应完成后离心，分液，收集有机相，减压蒸馏，制得3‑溴‑4‑硝基苯酚和5‑溴‑2‑硝基苯酚的混合物，之后经水蒸气蒸馏，乙醚萃取，重结晶，分离同分异构体，制得3‑溴‑4‑硝基苯酚；(2)将制得的3‑溴‑4‑硝基苯酚加入DMSO中加入聚乙二醇‑400搅拌混合均匀后，加热至40‑50℃，向其中加入氟化钾，搅拌反应4‑5h，反应结束后，减压蒸馏，经重结晶后，制得3‑氟‑4‑硝基苯酚。

【技术特征摘要】
1.一种中间体3-氟-4-硝基苯酚的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将2,4-二溴硝基苯与水混合后，加热至50-60℃，在惰性气体保护下，加入醋酸钴搅拌混合均匀，之后滴加氨水进行回流反应，滴加完成后，继续搅拌回流反应1-2h，反应完成后离心，分液，收集有机相，减压蒸馏，制得3-溴-4-硝基苯酚和5-溴-2-硝基苯酚的混合物，之后经水蒸气蒸馏，乙醚萃取，重结晶，分离同分异构体，制得3-溴-4-硝基苯酚；(2)将制得的3-溴-4-硝基苯酚加入DMSO中加入聚乙二醇-400搅拌混合均匀后，加热至40-50℃，向其中加入氟化钾，搅拌反应4-5h，反应结束后，减压蒸馏，经重结晶后，制得3-氟-4-硝基苯酚。2.根据权利要求1所述的中间体3-氟-4-硝基苯酚的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中2,4-二溴硝基苯与水的使用摩尔体积比为0.4-0.6mol/L。3.根据权利要求1所述的中间体3-氟-4-硝基苯酚的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡海威，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32