作为IRAK4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物制造技术

一种式I的化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为IRAK4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物
本专利技术涉及用于治疗与白介素(IL)-1受体相关性激酶(IRAK)有关的自身免疫和炎性疾病的化合物，更特别地涉及调节IRAK4的功能的化合物类。专利技术背景蛋白激酶为催化蛋白的特殊残基的磷酸化的酶家族且广泛地归类于酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。据信，某些激酶通过多种不同的机制失调而引起的不适当活性为许多疾病的病因，所述疾病包括但不限于癌、心血管疾病、过敏、哮喘、呼吸系统疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病及神经性和神经退化性疾病。因此，寻找激酶的有效选择性抑制剂以作为多种人体疾病的潜在性治疗剂。对标向先天免疫系统以治疗自身免疫疾病和无菌性炎症存有相当兴趣。先天免疫系统的受体提供对抗细菌和病毒侵犯的第一线防御。这些受体辨识细菌和病毒的产物及促炎细胞因子，并因而启动信号转导级联，所述信号转导级联最终导致上调炎性细胞因子，诸如TNFα、IL6及干扰素。近来已为明显的是：自体产生的配体(诸如核酸和炎症产物，诸如高速泳动族蛋白B1(HMGB1)和过度糖化终产物(AGE))为Toll样受体(TLR)的配体，所述Toll样受体为先天免疫系统的主要受体(O’Neill2003,Kanzleretal.,2007,Wagner2006)。这证实TLR在自身免疫引起的炎症的启动和延续中的作用。白介素-1受体相关性激酶4(IRAK4)为一种普遍表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，其涉及先天免疫的调节(Suzuki&Saito2006)。IRAK4负责启始自TLR和IL-1/18受体家族成员的信号转导。经报导，小鼠IRAK4的激酶失活性敲入(knock-in)和目标性删除会导致减少由TLR和IL-1引起的促炎细胞因子(Kawagoeetal.,2007；Fraczeketal.,2008；Kimetal.,2007)。于抗原诱发关节炎(AIA)模型和血清转移诱发(K/BxN)关节炎模型中，也已显示IRAK4激酶失活性敲入小鼠对诱发的关节炎症显现抗性(Koziczak-Holbro2009)。同样地，缺乏IRAK4的人体亦似乎显现不能对由Toll配体和IL-1的攻击有所反应(Hernandez&Bastian2006)。然而，IRAK4无效个体的免疫缺陷表型被严密地受限于革兰氏(Gram)阳性细菌(而非革兰氏阴性细菌、病毒或霉菌)攻击。此革兰氏阳性细菌敏感性亦随年龄减缓，表明缺乏IRAK4的先天免疫的冗余或补偿机制(Lavineetal.,2007)。这些数据显示IRAK4激酶活性抑制剂在治疗细胞因子驱动的自身免疫疾病上应具有治疗价值，同时具有最少免疫抑制副作用。其他近期研究显示标向IRAK4可用于其他炎性病变，诸如动脉粥样硬化和弥漫性大B细胞淋巴瘤(Rekhteretal.,2008；Ngoetal.,2011)。因此，IRAK4激酶活性抑制剂为多种不同疾病的潜在性治疗剂，所述疾病包括但不限于自身免疫、炎症、心血管疾病、癌及代谢疾病。对于额外数据，参阅下述文献：N.SuzukiandT.Saito,TrendsinImmunology,2006,27,566；T.Kawagoe,S.Sato,A.Jung,M.Yamamoto,K.Matsui,H.Kato,S.Uematsu,O.TakeuchiandS.Akira,JournalofExperimentalMedicine,2007,204,1013；J.Fraczek,T.W.Kim,H.Xiao,J.Yao,Q.Wen,Y.Li,J.-L.Casanova,J.PryjmaandX.Li,JournalofBiologicalChemistry,2008,283,31697；T.W.Kim,K.Staschke,K.Bulek,J.Yao,K.Peters,K.-H.Oh,Y.Vandenburg,H.Xiao,W.Qian,T.Hamilton,B.Min,G.Sen,R.GilmourandX.Li,JournalofExperimentalMedicine,2007,204,1025；M.Koziczak-Holbro,A.Littlewood-Evans,B.Pollinger,J.Kovarik,J.Dawson,G.Zenke,C.Burkhart,M.MullerandH.Gram,Arthritis&Rheumatism,2009,60,1661；M.HernandezandJ.F.Bastian,CurrentAllergyandAsthmaReports,2006,6,468；E.Lavine,R.Somech,J.Y.Zhang,A.Puel,X.Bossuyt,C.Picard,J.L.CasanovaandC.M.Roifman,JournalofAllergyandClinicalImmunology,2007,120,948；M.Rekhter,K.Staschke,T.Estridge,P.Rutherford,N.Jackson,D.Gifford-Moore,P.Foxworthy,C.Reidy,X.-d.Huang,M.Kalbfleisch,K.Hui,M.-S.Kuo,R.GilmourandC.J.Vlahos,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2008,367,642；O'Neill,L.A.,(2003),"TherapeutictargetingofToll-likereceptorsforinflammatoryandinfectiousdiseases",CurrOpinPharmacol3(4):396；Kanzler,Hetal.,(2007),“Therapeutictargetingofinnateimmunitywithtoll-likereceptoragonistsandantagonists”,NatureMedicine13:552；Wagner,H.(2006),“EndogenousTLRligandsandautoimmunity”,AdvancesinImmunol91:159；Ngo,V.N.etal.,(2011),“OncogenicallyactiveMyD88mutationsinhumanlymphoma”,Nature470:115。同时在审理的美国专利申请14/678,114(由辉瑞公司(PfizerInc.)于2015年4月3日提出申请)和同时在审的美国临时专利申请62/204,521(于2015年8月13日提出申请)描述IRAK4抑制剂，且出于所有目的，将其全部内容通过援引并入本文。专利技术简述本专利技术提供式I的化合物：其中X、X’、Y及Y’各自独立地为CH或N；Z为C或N；条件为：X、X’、Z、Y及Y’中不超过3者为N；R1为C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6环烷基)，其中所述烷基或环烷基任选地被氘、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；R2为氢或甲基；R3为氢、氘、卤素、腈、-(CH2)tNR8aR本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.27 US 62/210,5731.一种式I的化合物其中X、X’、Y及Y’各自独立地为CH或N；Z为C或N；条件为：X、X’、Z、Y及Y’中不超过3者为N；R1为C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6环烷基)，其中所述烷基或环烷基任选地被氘、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；R2为氢或甲基；R3为氢、氘、卤素、腈、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10元芳基)或者具有1至3个选自N、O或S的杂原子的-(CH2)t(5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中所述烷基任选地被羟基、卤素、CN或C1-C3烷氧基取代；R4a和R4b各自独立地为氢、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2OR7，其中R7连同R1为C1-C4亚烷基，所述C1-C4亚烷基任选地被卤素或烷基取代；R5a和R5b各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1至3个氘、卤素、OH或CN取代；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R6为氢或C1-C3烷基；或者，R5b和R6与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R8a和R8b各自独立地为氢、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；n为0或1；t为0、1、2或3；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。2.权利要求1的化合物，其中X为N，Z为C，X’、Y及Y’为CH；X’为N，Z为C，X、Y及Y’为CH；X、X’、Z、Y及Y’为CH；Y为N，Z为C，X、X’及Y’为CH；Z为C，X和Y’为N，X’和Y为CH；Z为C，Y’为N，Y、X及X’为CH；X和Z为N、C，X’、Y及Y’为CH；X’和Z为N，Z为C，X、Y及Y’为CH；Z和Y’为N，Y、X及X’为CH；Y和Z为N，X、X’及Y’为CH；Z为N，X、X’、Y及Y’为CH；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。3.一种式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIm、IIn、IIo、IIp、IIq、IIr、IIs、IIt、IIu、IIv、IIw、IIx或IIy的化合物：其中R1为C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n(C1-C6环烷基)，其中所述烷基或环烷基任选地被氘、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；R2为氢；R3为氢、氘、卤素、腈、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10元芳基)或者具有1至3个选自N、O或S的杂原子的-(CH2)t(5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R4a和R4b各自独立地为氢、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2OR7，其中R7连同R1为C1-C4亚烷基，所述C1-C4亚烷基任选地被卤素或烷基取代；R5a和R5b独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1至3个氘、卤素、OH或CN取代；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R6为氢或C1-C3烷基；或者，R5b和R6与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R8a和R8b各自独立地为氢、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；n为0或1；t为0、1、2或3；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。4.权利要求3的化合物，其中R1为C1-C6烷基；R2为氢；R3为氢、氘、-(CH2)tNR8aR8b、-(CH2)t(6至10元芳基)或者具有1至3个选自N、O或S的杂原子的-(CH2)t(5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R6为氢；R8a和R8b各自独立地为氢、-S(O)2R9或-C(O)R9；R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；且t为0或1；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。5.权利要求3或4的化合物，其中R3的芳基和杂芳基选自任选地被1或2个C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基取代的苯基、吡唑基、咪唑基及噁唑基；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。6.权利要求3或4的化合物，其中R3为氢、氘或-(CH2)tNR8aR8b；R8a和R8b各自独立地为氢或-S(O)2R9；R9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；且t为0或1；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。7.一种化合物，其选自：其中R1为任选地被氘或卤素取代的C1-C3烷基；R2为氢；R3为氢、氘、-NH2或具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；R4a和R4b各自独立地为氢、氟或OH；R5a和R5b独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1至3个氘、卤素、OH或CN取代；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；R6为氢或C1-C3烷基；或者，R5b和R6与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或所述盐的互变异构体。8.权利要求7的化合物，其中R3为氢、-NH2、吡唑基、咪唑基或噁唑基，其中所述杂芳基任选地被1或2个C1-C3烷基取代；R4a为氢或氟；R5a和R5b独立地为氢、甲基或乙基；或者，R5a和R5b与它们所键结的原子一起形成环丙基；且R6为氢；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或盐的互变异构体。9.权利要求7或8的化合物，其中R4a和R4b各自独立地为氢或氟；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或盐的互变异构体。10.权利要求9的化合物，其中R4a为氟；R4b为氢；或者所述化合物的药学上可接受的盐、或者所述化合物或盐的互变异构体。11.一种化合物，其选自：8-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-甲氧基喹啉-3-羧酰胺；4-(1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；4-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；4-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-羧酰胺；4-[4-(羟基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[(2S)-5-氧代吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·L·李，C·P·阿莱，C·M·德恩哈特，L·K·加夫林，S·韩，D·赫普沃斯，A·李，F·E·洛夫林，J·P·马蒂亚斯，D·R·欧文，N·帕帕约安努，E·萨亚，J·W·施特罗巴赫，J·D·齐佩克，S·W·赖特，C·W·查普夫，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US