CGRP受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供式II化合物：

CGRP receptor antagonist

The invention provides the II compound:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CGRP受体拮抗剂本专利技术关于某些新型降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂化合物、包含该化合物的药物组合物、使用该化合物预防或治疗某些生理病症例如偏头痛的方法，和用于合成该化合物的中间体和方法。本专利技术关于预防及治疗偏头痛及其他认为由CGRP介导的神经性疾病及病症的领域（参见例如S.Benemei,et.al.,CurrentOpinioninPharmacology,9,9-14(2009)）。偏头痛是全世界数百万人口罹患的使人衰弱的疾病。偏头痛的治疗选项包括曲普坦类(triptans)，例如舒马曲坦(sumatriptan)和佐米曲坦(zolmitriptan)。不幸地是，患者可用的当前获批的药剂并不总是提供有效治疗，且这些药剂可与各种不利副作用相关联，例如眩晕、感觉异常和胸痹。另外，曲普坦类具有某些心血管问题，此导致其在遭受实质性潜在心血管疾病或不受控高血压的患者中是禁忌（参见T.W.Ho,et.al.,TheLancet,372,2115-2123(2008)）。因此，在预防及治疗偏头痛方面存在重大未满足需求。期望CGRP受体拮抗剂为某些神经性疾病例如偏头痛提供更有效的治疗或预防。美国专利No.6,680,387公开某些5-苄基-或5-苄叉基-噻唑烷-2,4-二酮，其用于治疗II型糖尿病、动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂血症。本专利技术提供为CGRP受体的拮抗剂的某些新型化合物。此外，本专利技术提供为CGRP受体拮抗剂的某些新型化合物，其在治疗或预防偏头痛方面具有改善副作用特征的潜力。因此，本专利技术提供式II化合物：其中Y为CH或N；Z为CH或N；条件是当Y为CH时，Z为N，当Y为N时，Z为CH；X为CH或N；和R为C1-C3烷基、C3-C5环烷基或CN，或其药学上可接受的盐。因此，本专利技术进一步提供式I化合物：或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供一种预防患者偏头痛的方法，包括对需要其的患者给予有效量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供一种治疗患者偏头痛的方法，包括对需要其的患者给予有效量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供一种对抗患者CGRP受体的方法，包括对需要其的患者给予有效量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐。此外，本专利技术提供式I或式II化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，特别是用于治疗偏头痛。另外，本专利技术提供式I或式II化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防偏头痛。此外，本专利技术提供式I或式II化合物或其药学上可接受的盐制备药物的用途，所述药物用于治疗偏头痛或用于预防偏头痛。本专利技术还提供一种药物组合物，其包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术还提供一种用于制备药物组合物的方法，其包括将式I或式II化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本专利技术还包括用于合成式I和式II化合物的新型中间体和方法。本文中所使用的术语“C1-C3烷基”是指甲基、乙基、丙基和异丙基。本文中所使用的术语“C3-C5环烷基”是指环丙基、环丁基和环戊基。本文中所使用的术语“治疗”包括遏制、减缓、停止或逆转现有症状或病症的进展或严重程度。本文中使用的术语“预防”是指保护易患某一疾病或病症例如偏头痛、但当前尚未遭受该疾病或病症的症状例如偏头痛的症状的患者。本文中使用的术语“患者”是指哺乳动物，特别是人类。本文中使用的术语“有效量”是指本专利技术化合物或其药学上可接受的盐在单一剂量或多剂量给予患者时在诊断或治疗下在患者中提供期望效果的量或剂量。有效量可由熟悉此项技术的主治诊断医师通过利用已知技术并通过观察类似情形下所获得的结果容易地确定。在确定患者的有效量中，主治诊断医师需考虑多种因素，其包括但不限于：患者的物种；其体型大小、年龄及一般健康状况；所涉及的具体疾病或病症；疾病或病症的涉及或严重的程度；个体患者的反应；所给予的特定化合物；给予方式；所给予制剂的生物利用度特性；所选剂量方案；伴随药物的使用；及其他相关状况。本专利技术化合物通常在宽剂量范围内有效。例如，每天剂量正常地在约0.01至约20mg/kg体重的范围内。在一些情形下，低于上述范围下限的剂量值可能多于足量，而在其他情况下可采用更大剂量且副作用可接受，且因此上述剂量范围并非意欲以任一方式限制本专利技术的范围。本专利技术化合物优选配制为通过任一使得化合物生物可用的途径（包括口服及透皮途径）给药的药物组合物。最优选地，此类组合物口服给药。此类药物组合物及其制备方法在本领域熟知。（参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy;D.B.Troy编辑,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,2006）。式I及式II化合物或其药学上可接受的盐特别可用于本专利技术的预防及治疗方法中，但某些基团、取代基及构型是优选的。下列段落叙述此类优选基团、取代基及构型。尽管本专利技术涵盖所有各个对映异构体及非对映异构体以及此类化合物的对映异构体混合物（包括外消旋体），但具有下文所述绝对构型的化合物尤其优选。应了解，这些优选适用于预防及治疗方法以及本专利技术的新型化合物二者。式III化合物：或其药学上可接受的盐是优选的。式IV化合物：或其药学上可接受的盐也是优选的。另外，式I、II、III和IV的化合物或盐（其中X为CH）为优选的。式I、II、III和IV的化合物或盐（其中Y为CH和Z为N）是进一步优选的。式I、II、III和IV的化合物或盐（其中R为C1-C3烷基）是进一步优选的，甲基是特别优选的。以下化合物是更优选的：和其药学上可接受的盐。以下化合物是特别优选的：和其药学上可接受的盐，其中相应的游离碱是特别优选的。相应游离碱的结晶无水物是最特别优选的，其由X射线衍射谱中13.4°的衍射角2-θ处的主峰和一个或多个选自14.4o、18.1o、19.4o、20.9o、21.2o、21.5o和26.5°的峰表征，衍射角的公差为0.2o。N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-4-{(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基]乙基}苯甲酰胺甲磺酸盐是特别优选的化合物。结晶的N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-4-{(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基]乙基}苯甲酰胺甲磺酸盐是特别优选的，其由X射线衍射谱中18.8o的衍射角2-θ处的主峰和一个或多个选自23.2o、24.7o和15.2o的峰表征，衍射角的公差为0.2o。另外，下文制备例中所述的某些中间体可能含有一个或多个氮保护基。理解为，保护基可以如本领域技术人员所理解地变化，取决于具体反应条件和进行的具体转变。保护和脱保护条件是技术人员所熟知的并在文献中描述(参见例如“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,第四版,PeterG.M.Wuts和TheodoraW.Greene,JohnWileyandSons,Inc.2007)。各个异构体、对映异构体和非对映异构体可以由本领域普通技术人员通过方法例如选择性结晶技术或手性层析法在合成本专利技术化合物中本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.12 US 62/203996;2015.12.14 US 62/2668671.下式化合物：其中Y为CH或N；Z为CH或N；条件是当Y为CH时，Z为N，当Y为N时，Z为CH；X为CH或N；和R为C1-C3烷基、C3-C5环烷基或CN，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中X为CH。3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中Y为CH和Z为N。4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或盐，其中R为C1-C3烷基。5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或盐，其具有下式：。6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物或盐，其具有下式：。7.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物为：。8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中所述化合物为：。9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中所述化合物为：。10.根据权利要求9所述的化合物，其为：。11.根据权利要求10所述的化合物，其为结晶无水物。12.根据权利要求11所述的化合物，其由X射线衍射谱中13.4°的衍射角2-θ处的主峰...

【专利技术属性】
技术研发人员：DA科亚茨，KC福尔特纳，SM马西，JK迈尔斯，A纳瓦罗，MG西格尔，RD斯塔基，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US