一种具有抗肿瘤活性物质及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种具有抗肿瘤活性物质

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗肿瘤活性物质及其合成方法
本专利
属于药物合成领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性物质N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑及其合成工艺。
技术介绍
酪氨酸激酶（tyrosinekinase）是在细胞中催化磷酸基团从ATP中转移到蛋白质的酪氨酸残基上的酶，起到调控细胞中信号通路的“开”与“关”。酪氨酸的活性部位激酶各自具有一个结合位点的ATP。由酪氨酸激酶催化的酶的酶活性是所述末端磷酸从ATP转移至酪氨酸残基上的基片，称为蛋白酪氨酸磷酸化的一个过程。酪氨酸激酶的一些突变可使其一直处于“活跃”状态，能引起细胞的不受抑制的生长，最终演变为癌症。因此一些酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼等被作为抗癌药物研发出来，并具有良好的市场前景。K252a是从诺卡氏菌物种（Nocardiopsisspecies）中分离的吲哚咔唑生物碱，其显示出对蛋白激酶C和环核苷酸依赖性蛋白激酶的有效抑制活性。最近，已经发现K252a也是体外TRK酪氨酸激酶活性的有效抑制剂。然而，小鼠实验表明，K252a缺乏抗肿瘤活性。在K252a分子结构的基础上，运用生物电子等排、优势结构变换以及骨架跃迁等，设计并合成具有TRK抑制效果的类似物。化合物N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑具有抑制肿瘤细胞中TRK酪氨酸激酶活性的作用，有很大的药学应用前景。
技术实现思路
本专利技术所述的化合物N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑在体中的抗肿瘤活性。本专利技术还提供了一种快速简洁的制备N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑的方法。本专利技术采用如下的路线合成具有抗肿瘤活性物质N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑。N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-羟基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑2的合成条件为：将N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-氧代-二氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑1、添加剂（2.0-3.0当量）和溶剂S1（1-10倍）混合，氮气保护下，于-40-0℃下搅拌30-60分钟，向体系中加入异丙基溴化镁（2.0-3.0当量），搅拌10-16小时，向体系中加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液得到有机相，有机相浓缩，加入溶剂S2（1-10倍），升温至50-70℃，搅拌1-3小时，降温至0-10℃，析晶2-6小时，过滤得到N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-羟基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑2。添加剂选自add-1、add-2、add-3、add-4或add-5；优选的添加剂是add-2、add-4或add-5；最优选的添加剂是add-4；其结构如下所示：。溶剂S1选自乙醚、正己烷、正庚烷、甲苯、二氧六环或四氢呋喃；优选的溶剂是乙醚、二氧六环或四氢呋喃；最优选的溶剂是四氢呋喃。溶剂S2选自甲醇、乙醇、异丙醇、水或其混合溶剂；优选的溶剂是混合溶剂；最优选的溶剂是甲醇与水的混合溶剂。N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑的合成条件为：将N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-羟基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑2、碱（1.5-3.0当量）和溶剂S3（1-20倍）混合，于0-20℃下搅拌10–60分钟，向体系中加入苄溴（1.0-2.0当量），搅拌1-5小时，向体系中加入溶剂S4（1-20倍），搅拌1-3小时，过滤得到化合物N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑。碱选自碳酸钾、氢氧化钾、NaH、三乙胺或二异丙基乙基胺；优选的碱是碳酸钾、NaH或氢氧化钾；最优选的碱是氢氧化钾。溶剂S3选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；优选的溶剂是二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。溶剂S4选自甲醇、乙醇、异丙醇或水；最优选的溶剂是水。本专利技术所用的合成条件和方法，一方面可以提高目标产物的产率和手性纯度，另一方面大大简化工艺操作，缩短了生产周期，为后续药学试验提供大量的N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-苄氧基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明：实施例1N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-羟基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑2的合成方法将N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-氧代-二氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑1（76.5g）、add-4（200.5g）和四氢呋喃（750mL）混合，氮气保护下，于-40-0℃下搅拌40分钟，向体系中加入异丙基溴化镁（1Minether，400mL），搅拌12小时。向体系中加入饱和氯化铵溶液（10L）和乙酸乙酯（15L），分液得到有机相，有机相浓缩，加入甲醇与水的混合溶剂（v/v=1:1，7.5L），升温至60℃，搅拌1.5小时，降温至0-10℃，析晶5小时，过滤得到浅黄色固体（76.2g，90％），即为N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-羟基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑2，HPLC纯度97％，手性纯度95%（保留时间:9.28min.）;mp252-257°C;IR(KBr):ν1735,1680,1460,1395,1315,1272cm-1;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.93(d,6H),1.63(s,3H),1.70(m,1H),2.12(dd,1H),2.34(dd,1H),4.95(t,1H),6.24(brs,1H),7.37(m,2H),7.45(d,2H),7.64(d,2H),7.82(s,1H),8.19(d,2H)ppm;13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=153.7,150.0,140.1,136.5,110.8,120.5,109.6,124.4,125.4,121.4,140.6,121.7,119.8,85.0,64.5,61.5,35.8,27.2,17.5,17.0ppm;m/z(MS-ESI):454.56[M+1]+.实施例2N,N’-[(2’S,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗肿瘤活性物质的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下；

【技术特征摘要】
1.一种具有抗肿瘤活性物质的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下；。2.如权利要求1所述制备工艺，其特征在于N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-羟基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑2的合成条件为：将N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-氧代-二氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑1、添加剂和溶剂S1混合，氮气保护下，于-40-0℃下搅拌30-60分钟；向体系中加入异丙基溴化镁，搅拌10-16小时；向体系中加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液得到有机相；有机相浓缩，加入溶剂S2，升温至50-70℃，搅拌1-3小时；降温至0-10℃，析晶2-6小时，过滤得到N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-羟基-3’-异丙基四氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑2；其中添加剂选自add-1、add-2、add-3、add-4或add-5，其结构如下所示：；添加剂与N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-氧代-二氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑1的摩尔用量比为2.0-3.0：1.0；溶剂S1选自乙醚、正己烷、正庚烷、甲苯、二氧六环或四氢呋喃，与N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-氧代-二氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑1的体积用量比为1-10：1；溶剂S2选自甲醇、乙醇、异丙醇、水或其混合溶剂，与N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-氧代-二氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑1的体积用量比为1-10：1；异丙基溴化镁与N,N’-[(2’S,3’S)-2’-甲基-3’-氧代-二氢噻吩]-12,13-吲哚并[2,3-a]恶唑并[4,5-c]咔唑1的摩尔用量比为2.0-3.0：1。3.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于溶剂S1是乙醚、二氧六环或四氢呋喃。4.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于溶剂S2是甲醇与水的混合溶剂。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：宫丽丽，戴春东，冯秀丽，赵德风，贾晓妮，
申请(专利权)人：宫丽丽，
类型：发明
国别省市：天津,12