氘代化合物及其医药用途制造技术

氘代化合物及其医药用途。本发明专利技术涉及结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
氘代化合物及其医药用途
本专利技术涉及新的左旋四氢帕马汀的氘代衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备精神类药物的用途。
技术介绍
左旋四氢帕马汀(L-tetrahydropalmatine，THP)又名罗通定(rotundine)，是从罂粟科植物延胡索的干燥块茎中提取的一种生物碱，具有镇静、催眠、镇痛等多种治疗作用，临床用于治疗头痛、月经痛和失眠。近期研究发现，左旋四氢帕马汀对神经病理性疼痛、炎性疼痛、癌症所致疼痛和抗肿瘤药物所致疼痛均有较好的镇痛作用。左旋四氢帕马汀长期应用没有成瘾性，而且对可卡因所致成瘾、甲基苯丙胺类毒品所致成瘾、阿片类毒品或药品所致成瘾、酒精性成瘾、吸烟所致成瘾及氯胺酮所致成瘾等成瘾性疾病具有较好的戒除作用。但是，左旋四氢帕马汀具有降低血压、心率等心脏副作用；还能够引起转氨酶升高等肝脏毒性；而且，左旋四氢帕马汀个体差异大，导致药物安全性和有效性的不可控性。本专利技术涉及新的左旋四氢帕马汀的氘代衍生物，这些氘代衍生物不但药理作用显著提高，而且心脏副作用及肝脏毒性显著降低，个体差异显著降低。
技术实现思路
本专利技术提供由结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：R1、R2、R3、R4分别为甲基(-CH3)或三氘代甲基(-CD3)，其中至少有一个为-CD3。本专利技术提供由结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，选自如下结构：本专利技术还提供含有式I所代表的化合物，或式I1，I2，I3，I4，I5，I6或I7所示的的化合物，及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。本专利技术还提供含有式I所代表的化合物，或式I1，I2，I3，I4，I5，I6或I7所示的的化合物，及其非毒性药学上可接受的盐，在制备治疗精神疾病的药物中的用途。进一步地，本专利技术还提供含有式I所代表的化合物，或式I1，I2，I3，I4，I5，I6或I7所示的的化合物，及其非毒性药学上可接受的盐，在制备治疗疼痛疾病的药物中的用途，所述的疼痛选自炎症所致疼痛，癌症所致疼痛，抗肿瘤药物所致疼痛。进一步地，本专利技术还提供含有式I所代表的化合物，或式I1，I2，I3，I4，I5，I6或I7所示的的化合物，及其非毒性药学上可接受的盐，在制备治疗成瘾性疾病的药物中的用途，所述的成瘾性疾病选自可卡因所致成瘾，甲基苯丙胺类毒品所致，阿片类毒品或药品所致成瘾，酒精性成瘾，吸烟所致成瘾，氯胺酮所致成瘾。具体实施方式通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本专利技术的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本专利技术的精神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各种变化和修饰。实施例1(13aS)-2，3，10-三甲氧基-9-[(三氘代)-甲氧基]-6，8，13，13a-四氢-5H-异喹啉并[2，1-b]异喹啉(I1)的合成将(13aS)-2，3，10-三甲氧基-6，8，13，13a-四氢-5H-异喹啉并[2，1-b]异喹啉-9-醇(i-1)341mg(1mmol)加入5ml二甲基甲酰胺，搅拌溶解；然后加入280mg(2mmol)碳酸钾，搅拌下滴加290mg(2mmol)CD3I。将反应混合物于50℃搅拌反应15小时。滤去固体，将滤液减压蒸干。用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得I1130mg。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.83(s，1H)，6.78(d，1H)，6.71(d，1H)，6.65(s，1H)，4.32(d，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.81(s，1H)，3.59-3.50(m，2H)，3.24(dd，1H)，3.21-3.10(m，2H)，2.83(dd，1H)，2.70-2.65(m，2H).实施例2(13aS)-2，3，9-三甲氧基-10-[(三氘代)-甲氧基]-6，8，13，13a-四氢-5H-异喹啉并[2，1-b]异喹啉(I2)的合成参考实施例1，用(13aS)-2，3，9-三甲氧基-6，8，13，13a-四氢-5H-异喹啉并[2，1-b]异喹啉-10-醇(i-2)代替i-1，在碳酸钾作用下与CD3I反应。用硅胶柱层析分离，制得I2105mg。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.81(s，1H)，6.79(d，1H)，6.72(d，1H)，6.64(s，1H)，4.30(d，1H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.74(s，1H)，3.60-3.50(m，2H)，3.25(dd，1H)，3.20-3.10(m，2H)，2.81(dd，1H)，2.71-2.65(m，2H).实施例3(13aS)-3，9，10-三甲氧基-2-[(三氘代)-甲氧基]-6，8，13，13a-四氢-5H-异喹啉并[2，1-b]异喹啉(I3)的合成参考实施例1，用(13aS)-3，9，10-三甲氧基-6，8，13，13a-四氢-5H-异喹啉并[2，1-b]异喹啉-2-醇(i-3)代替i-1，在碳酸钾作用下，与CD3I反应。用硅胶柱层析分离，制得I385mg。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.86(s，1H)，6.79(d，1H)，6.75(d，1H)，6.68(s，1H)，4.35(d，1H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.61(s，1H)，3.55-3.50(m，2H)，3.22(dd，1H)，3.08-3.10(m，2H)，2.84(dd，1H)，2.70-2.65(m，2H).实施例4(13aS)-2，9，10-三甲氧基-3-[(三氘代)-甲氧基]-6，8，13，13a-四氢-5H-异喹啉并[2，1-b]异喹啉(I4)的合成参考实施例1，用(13aS)-2，9，10-三甲氧基-6，8，13，13a-四氢-5H-异喹啉并[2，1-b]异喹啉-3-醇(i-4)代替i-1，在碳酸钾作用下，与CD3I反应。用硅胶柱层析分离，制得I492mg。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.90(s，1H)，6.82(d，1H)，6.75(d，1H)，6.65(s，1H)，4.38(d，1H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.68(s，1H)，3.56-3.51(m，2H)，3.25(dd，1H)，3.22-3.13(m，2H)，2.82(dd，1H)，2.71-2.68(m，2H).实施例5(13aS)-3，10-二甲氧基-2，9-二-[(三氘代)-甲氧基]-6，8，13，13a-四氢-5H-异喹啉并[2，1-b]异喹啉(I5)的合成将(13aS)-3，10-二甲氧基-6，8，13，13a-四氢-5H-异喹啉并[2，1-b]异喹啉-2，9-二醇(i-5)327mg(1mmol)加入5ml二甲基甲酰胺，搅拌溶解；然后加入560mg(4mmol)碳酸钾，搅拌下滴加435mg(3mmol)CD3I。将反应混合物于50℃搅拌反应15小时。滤去固体本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：式I中，R1、R2、R3、R4分别为甲基(-CH3)或三氘代甲基(-CD3)；R1、R2、R3或R4中，至少有一个为-CD3。2.权利要求1的化合物，选自如下结构：3.含有权利要求1-2中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。4.权利要求1-2中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，在制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，王建明，靳雪峰，
申请(专利权)人：泰州华元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32