用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四环4‑氧代‑吡啶‑3‑甲酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有所示通式的化合物、包含该化合物的组合物和使用该化合物的方法，其中R

For the treatment and prevention of hepatitis B virus infection in the new city of Victoria 4 oxygen generation 3 pyridine carboxylic acid derivatives

The present invention relates to a compound with a general formula, a composition containing the compound and a method for the use of the compound, in which R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四环4-氧代-吡啶-3-甲酸衍生物本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂和HBVDNA生成的抑制剂。专利
本专利技术涉及具有药物活性的新的四环4-氧代-吡啶-3-甲酸衍生物、它们的制造、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。本专利技术涉及式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1至R6、V、W、X和Y如下所述。乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链DNA病毒。紧凑3.2kbHBV基因组由四个重叠的开放读框(ORF)组成，其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。PolORF是最长的并且包膜ORF位于其内，而X和核ORF与PolORF重叠。HBV的生命周期具有两个主要事件：1)闭合环状DNA(cccDNA)由松环(RCDNA)的生成，和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录以生成RCDNA。在宿主细胞感染之前，HBV基因组作为RCDNA存在于病毒子内。已经确定HBV病毒子能够通过非特异性结合至存在于人肝细胞表面的带负电荷的蛋白聚糖(Schulze,A.,P.Gripon&S.Urban.Hepatology,46,(2007),1759-68)和经由HBV表面抗原(HBsAg)特异性结合至肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体(Yan,H.等人,JVirol,87,(2013),7977-91)而进入到宿主细胞中。一旦病毒子进入细胞，病毒核和包被的RCDNA通过宿主因子经由核定位信号，通过Impβ/Impα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内部，宿主DNA修复酶将RCDNA转化为cccDNA。cccDNA充当所有病毒mRNA的模板并由此负责在感染个体中的HBV持久性。由cccDNA生成的转录物被分成两类：前基因组RNA(pgRNA)和次基因组RNA。次基因组转录物编码三种包膜(L、M和S)和X蛋白，并且pgRNA编码前核、核和Pol蛋白(Quasdorff,M.&U.Protzer.JViralHepat,17,(2010),527-36)。HBV基因表达或HBVRNA合成的抑制导致HBV病毒复制和抗原生成的抑制(Mao,R.等人,PLoSPathog,9,(2013),e1003494；Mao,R.等人,JVirol,85,(2011),1048-57)。例如，IFN-α显示通过减少从HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)微型染色体的pgRNA和次基因组RNA的转录而抑制HBV复制和病毒HBsAg生成。(Belloni,L.等人,JClinInvest,122,(2012),529-37；Mao,R.等人,JVirol,85,(2011),1048-57)。所有HBV病毒mRNA被帽化并且多腺苷酸化，然后输出至细胞质用于翻译。在细胞质中，新病毒子的组装被引发并且初生的pgRNA被病毒Pol包裹，以使能够出现pgRNA经由单链DNA中间体逆转录为RCDNA。含有RCDNA的成熟核壳体被细胞质粒以及病毒L、M和S蛋白包封，然后感染性HBV颗粒接着通过在细胞内膜处芽殖而释放(Locarnini,S.SeminLiverDis,(2005),25Suppl1,9-19)。令人感兴趣的是，也生成非感染性颗粒，其在数量上极大地多于感染性病毒子。这些空的、包封的颗粒(L、M和S)被称为亚病毒颗粒。重要地，由于亚病毒颗粒与感染性颗粒具有相同的包膜蛋白，已经推测它们充当宿主免疫系统的诱饵并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有3个不同起始密码子的单个ORF表达。所有三种蛋白在它们的C-末端共享226aa序列、S-结构域。M和L分别具有另外的pre-S结构域，Pre-S2以及Pre-S2和Pre-S1。然而，正是S-结构域具有HBsAg表位(Lambert,C.&R.Prange.VirolJ,(2007),4,45)。病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的密切监视，其可以在感染后数分钟至数小时内产生响应以影响病毒的初始生长，并且限制慢性和持久感染的发展。尽管目前有基于IFN和核苷(核苷酸)类似物的治疗，但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题，其涉及估计约3亿5千万慢性携带者，他们具有更高的肝硬化和肝细胞癌的风险。肝细胞和/或肝内免疫细胞响应于HBV感染而分泌抗病毒细胞因子在被感染肝的病毒清除中起关键作用。然而，由于病毒采用了多种逃避策略来对抗宿主细胞识别系统和随后的抗病毒响应，慢性感染的患者仅显示出弱的免疫响应。许多观察结果显示若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号转导系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性而对抗最初的宿主细胞响应。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可以参与在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可以导致HBV-特异性T细胞缺失或导致进行性的功能受损(Kondo等人,JournalofImmunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人,JournalofMe二CalVirology(2004),74,425-433；Fisicaro等人,Gastroenterology,(2010),138,682-93)。此外，HBsAg已被报道通过直接相互作用而抑制免疫细胞如单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞的功能(OpdenBrouw等人,Immunology,(2009b),126,280-9；Woltman等人,PLoSOne,(2011),6,e15324；Shi等人,JViralHepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人,ISRNGasteroenterology,(2013),文章编号935295)。HBsAg定量是用于慢性乙型肝炎中的预后和治疗响应的显著生物标志物。然而，在慢性感染患者中很少观察到HBsAg消失和血清转化，其仍然是治疗的终极目标。当前疗法如核苷(核苷酸)类似物是抑制HBVDNA合成但不降低HBsAg水平的分子。即使采用延长的治疗，核苷(核苷酸)类似物所显示的HBsAg清除率也与自然观察到的那些相当(在-1％-2％之间)(Janssen等人,Lancet,(2005),365,123-9；Marcellin等人,N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-17；Buster等人,Hepatology,(2007),46,388-94)。因此，同时靶向慢性乙型肝炎患者的HBsAg和乙型肝炎病毒DNA水平可以显著改善乙型肝炎患者的免疫激活和缓解(Wieland,S.F.&F.V.Chisari.JVirol,(2005),79,9369-80；Kumar等人,JVirol,(2011),85,987-95；Woltman等人,PLoSOne,(2011),6,e15324；OpdenBrouw等人,Immunology,(2009b),126,280-9)。专利技术概述本专利技术涉及式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体其中R1、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.27 CN PCT/CN2015/0851911.式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、吡咯烷基和OR7；R5是氢或C1-6烷基；R6是氢或C1-6烷基；R7是氢；C1-6烷基；卤代C1-6烷基；C3-7环烷基C1-6烷基；苯基C1-6烷基；氰基C1-6烷基；羟基C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基；羧基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；C1-6烷硫基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；氨基C1-6烷基；C1-6烷基氨基C1-6烷基；二C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基；C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基；或杂环烷基C1-6烷基，其中的杂环烷基是含氮单环杂环烷基；V、W、X和Y之一选自CR8R9、O、S、SO2和NR10，V、W、X和Y中其余的独立地选自键和CR8R9，其中R8是氢或C1-6烷基；R9是氢或C1-6烷基；R10是苯基C1-6烷氧基羰基、苯基C1-6烷基羰基、苯基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基。2.根据权利要求1的式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是氢；R2是卤素或C1-6烷氧基；R3选自C1-6烷基、吡咯烷基或OR7，其中R7是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷基或(2-氧代-吡咯烷基)C1-6烷基；R4是氢；R5是氢或C1-6烷基；R6是氢或C1-6烷基；V和Y是CH2；当W是键时，X选自键、CH2、O、S、SO2和苯基C1-6烷氧基羰基氨基；或者，当W是CH2时，X是CH2。3.根据权利要求1或2的式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是氢；R2是氯或甲氧基；R3选自甲基、乙基、丙基、吡咯烷基、羟基、甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、环丙基甲氧基、苄氧基、氰基丙氧基、羟基丙氧基、羟基己氧基、羟基二甲基丙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、羧基丙氧基、乙氧基羰基丙氧基、甲硫基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基、氨基己氧基、甲基羰基氨基己氧基、甲基磺酰基氨基己氧基、叔丁氧基羰基氨基己氧基、吗啉基丙氧基、吡咯烷基丙氧基和(2-氧代-吡咯烷基)丙氧基；R4是氢；R5是氢或甲基；R6是氢或甲基；V和Y是CH2；当W是键时，X选自键、CH2、O、S、SO2和苯基甲氧基羰基氨基；或者当W是CH2时，X是CH2。4.根据权利要求1至3任意一项的式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是氢；R2是C1-6烷氧基；R3选自C1-6烷基、吡咯烷基或OR7，其中R7是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、吗啉基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷基或(2-氧代-吡咯烷基)C1-6烷基；R4是氢；R5是C1-6烷基；R6是C1-6烷基；V和Y是CH2；W是键；X是键。5.根据权利要求1至4任意一项的式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R2是甲氧基。6.根据权利要求1至5任意一项的式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R3是OR7，其中R7是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基或吗啉基C1-6烷基。7.根据权利要求1至6任意一项的式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R3选自甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、环丙基甲氧基、羟基丙氧基、羟基己氧基、羟基二甲基丙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲硫基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基、氨基己氧基、甲基羰基氨基己氧基、甲基磺酰基氨基己氧基、叔丁氧基羰基氨基己氧基或吗啉基丙氧基。8.根据权利要求1至7任意一项的式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R5是甲基；R6是甲基。9.根据权利要求1至3任意一项的式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是氢；R2是卤素或C1-6烷氧基；R3是OR7；其中R7是苯基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；R4是氢；R5是氢；R6是氢；V和Y是CH2；当W是键时，X选自CH2、O、S、SO2和苯基C1-6烷氧基羰基氨基；或者当W是CH2时，X是CH2。10.根据权利要求1至3和9任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R2是氯或甲氧基。11.根据权利要求1至3、9和10任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R3是苄氧基或甲氧基丙氧基。12.根据权利要求1至3和9至11任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中，当W是键时，X是CH2或S，或者当W是CH2时，X是CH2。13.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是氢；R2是卤素或C1-6烷氧基；R3选自C1-6烷基、吡咯烷基或OR7，其中R7是卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基或吗啉基C1-6烷基；R4是氢；R5是氢或C1-6烷基；R6是氢或C1-6烷基；V和Y是CH2；当W是键时，X是键或S，或者当W是CH2时，X是CH2。14.根据权利要求1、2或13的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是氢；R2是氯或甲氧基；R3选自乙基、吡咯烷基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、羟基二甲基丙氧基、甲氧基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基、甲基羰基氨基己氧基、甲基磺酰基氨基己氧基和吗啉基丙氧基；R4是氢；R5是氢或甲基；R6是氢或甲基；V和Y是CH2；当W是键时，X是键或S，或者当W是CH2时，X是CH2。15.根据权利要求1的化合物，选自反式-10-甲氧基-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-氧代-1,2,3,3a,7,12b-六氢环戊二烯并[c]吡啶并[2,1-a]异喹啉-6-甲酸；顺式-10-甲氧基-11-(3-甲氧基丙氧基)-3,3-二甲基-7-氧代-1,2,3,3a,7,12b-六氢环戊二烯并[c]吡啶并[2,1-a]异喹啉-6-甲酸；顺式-11-(苄氧基)-10-甲氧基-3,3-二甲基-7-氧代-1,2,3,3a,7,12b-六氢环戊二烯并[c]吡啶并[2,1-a]异喹啉-6-甲酸；(3aS,12bR)-11-(苄氧基)-10-甲氧基-3,3-二甲基-7-氧代-1,2,3,3a,7,12b-六氢环戊二烯并[c]吡啶并[2,1-a]异喹啉-6-甲酸；(3aR,12bS)-11-(苄氧基)-10-甲氧基-3,3-二甲基-7-氧代-1,2,3,3a,7,12b-六氢环戊二烯并[c]吡啶并[2,1-a]异喹啉-6-甲酸；顺式-11-羟基-10-甲氧基-3,3-二甲基-7-氧代-1,2,3,3a,7,12b-六氢环戊二烯并[c]吡啶并[2,1-a]异喹啉-6-甲酸；顺式-10,11-二甲氧基-3,3-二甲基-7-氧代-1,2,3,3a,7,12b-六氢环戊二烯并[c]吡啶并[2,1-a]异喹啉-6-甲酸；顺式-10-甲氧基-3,3-二甲基-7-氧代-11-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,3,3a,7,12b-六氢环戊二烯并[c]吡啶并[2,1-a]异喹啉-6-甲酸；顺式-11-异丁氧基-10-甲氧基-3,3-二甲基-7-氧代-1,2,3,3a,7,12b-六氢环戊二烯并[c]吡啶并[2,1-a]异喹啉-6-甲酸；顺式-11-(环丙基甲氧基)-10-甲氧基-3,3-二甲基-7-氧代-1,2,3,3a,7,12b-六氢环戊二烯并[c]吡啶并[2,1-a]异喹啉-6-甲酸；顺式-10-甲氧基-11-(2-甲氧基乙氧基)-3,3-二甲基-7-氧代-1,2,3,3a,7,12b-六氢环戊二烯并[c]吡啶并[2,1-a]异喹啉-6-甲酸；顺式-11-(3-氰基丙氧基)-10-甲氧基-3,3-二甲基-7-氧代-1,2,3,3a,7,12b-六氢环戊二烯并[c]吡啶并[2,1-a]异喹啉-6-甲酸；顺式-11-(3-羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩兴春，江敏，王永光，杨松，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH