免疫调节剂制造技术

本发明专利技术提供新颖大环肽，其抑制PD‑1/PD‑L1和PD‑L1/CD80蛋白质/蛋白质相互作用，且因此适用于改善各种疾病，包括癌症和感染性疾病。

Immunomodulator

The present invention provides novel macrocyclic peptides, the inhibition of PD 1/PD and PD L1 L1/CD80 protein / protein interactions, and therefore is suitable for the improvement of a variety of diseases, including cancer and infectious diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节剂相关申请的交叉引用本申请要求2015年2月4日提交的美国临时专利申请第62/111,900号的优先权，通过引用的方式将其整体并入本文。
本专利技术提供新颖大环肽，其抑制PD-1/PD-L1和CD80/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用，且因此可用于改善各种疾病，包括癌症和感染性疾病。
技术介绍
程序性死亡蛋白1(PD-1)为受体CD28家族的抑制成员，其还包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1表达于活化B细胞、T细胞和骨髓细胞上(Agata等人,见上文；Okazaki等人,Curr.Opin.Immunol.,14:779-782(2002)；Bennett等人,J.Immunol.,170:711-718(2003))。PD-1蛋白为作为Ig基因超家族的一部分的55kDaI型跨膜蛋白质(Agata等人,Int.Immunol.,8:765-772(1996))。PD-1含有膜近端免疫受体酪氨酸抑制模序(ITIM)和膜远端基于酪氨酸的切换模序(ITSM)(Thomas,M.L.,J.Exp.Med.,181:1953-1956(1995)；Vivier,E.等人,Immunol.Today,18:286-291(1997))。虽然结构上与CTLA-4类似，但PD-1缺乏对CD80CD86(B7-2)结合至关重要的MYPPY模序。已鉴别PD-1的两种配体，PD-L1(B7-H1)和PD-L2(b7-DC)。已展示在与表达PD-L1或PD-L2的细胞相互作用后，表达PD-1的T细胞的活化下调(Freeman等人,J.Exp.Med.,192:1027-1034(2000)；Latchman等人,Nat.Immunol.,2:261-268(2001)；Carter等人,Eur.J.Immunol.,32:634-643(2002))。PD-L1和PD-L2均为B7蛋白家族成员，其结合至PD-1，但不结合至其它CD28家族成员。PD-L1配体在多种人类癌症中为充足的(Dong等人,Nat.Med.,8:787-789(2002))。PD-1与PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润性淋巴细胞减少、T细胞受体介导的增殖减少和癌细胞免疫逃避(Dong等人,J.Mol.Med.,81:281-287(2003)；Blank等人,CancerImmunol.Immunother.,54:307-314(2005)；Konishi等人,Clin.CancerRes.,10:5094-5100(2004))。免疫抑制可通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用而逆转，且当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时，效应相加(Iwai等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:12293-12297(2002)；Brown等人,J.Immunol.,170:1257-1266(2003))。还已展示PD-L1与CD80相互作用(ButteMJ等人,Immunity；27:111-122(2007))。已展示PD-L1/CD80对表达免疫细胞的相互作用为抑制性相互作用。已展示阻断该相互作用即消除该抑制性相互作用(PatersonAM等人,JImmunol.,187:1097-1105(2011)；YangJ等人,JImmunol.Aug1；187(3):1113-9(2011))。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原性刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌和细胞毒性)减少。PD-1/PD-L1或PD-L2相互作用在感染或肿瘤消退(resolution)期间或在发展自身耐受性期间下调免疫应答(Keir,M.E.等人,Annu.Rev.Immunol.,26:Epub(2008))。慢性抗原刺激，诸如在肿瘤疾病或慢性感染期间出现的慢性抗原刺激，导致表达升高水平的PD-1且在针对慢性抗原的活性方面功能异常的T细胞(综述于Kim等人,Curr.Opin.Imm.(2010)中)。此称为“T细胞耗竭(Tcellexhaustion)”。B细胞也呈现PD-1/PD-配体抑制和“耗竭”。已展示使用针对PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1接合(ligation)恢复且强化许多系统中的T细胞活化。患有晚期癌症的患者受益于使用针对PD-L1的单克隆抗体的疗法(Brahmer等人,NewEngl.J.Med.(2012))。肿瘤和慢性感染的临床前动物模型已展示通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1途径可增强免疫应答且引起肿瘤排斥反应或控制感染。经由PD-1/PD-L1阻断的抗肿瘤免疫疗法可强化针对许多组织学相异肿瘤的治疗性免疫应答(Dong,H.等人,"B7-H1pathwayanditsroleintheevasionoftumorimmunity",J.Mol.Med.,81(5):281-287(2003)；Dong,H.等人,"Tumor-associatedB7-H1promotesT-cellapoptosis:apotentialmechanismofimmuneevasion",Nat.Med.,8(8):793-800(2002))。干扰PD-1/PD-L1相互作用使得具有慢性感染的系统中的T细胞活性增强。阻断PD-L1使得具有慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠改善病毒清除且恢复免疫力(Barber,D.L.等人,"RestoringfunctioninexhaustedCD8Tcellsduringchronicviralinfection",Nature,439(7077):682-687(2006))。感染HIV-1的人源化小鼠展示CD4+T细胞针对病毒血症的保护和病毒消耗增强(Palmer等人,J.Immunol.(2013))。经由针对PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可恢复HIV患者(Day,Nature(2006)；Petrovas,J.Exp.Med.(2006)；Trautman,NatureMed.(2006)；D'Souza,J.Immunol.(2007)；Zhang,Blood(2007)；Kaufmann,NatureImm.(2007)；Kasu,J.Immunol.(2010)；Porichis,Blood(2011))、HCV患者(Golden-Mason,J.Virol.(2007)；Jeung,J.Leuk.Biol.(2007)；Urbani,J.Hepatol.(2008)；Nakamoto,PLoSPath.(2009)；Nakamoto,Gastroenterology(2008))和HBV患者(Boni,J.Virol.(2007)；Fisicaro,Gastro.(2010)；Fisicaro等人,Gastroenterology(2012)；Boni等人,Gastro.(2012)；Penna等人,J.Hep.(2012)；Raziorrough,Hepatology(2009)；Liang,WorldJ.Gastro.(2010)；Zhang,Gastro.(2008))的T细胞的体外本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.04 US 62/111,9001.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：A选自键、其中：表示与羰基的连接点且表示与氮原子的连接点；z为0、1或2；w为1或2；n为0或1；m为1或2；m’为0或1；p为0、1或2；Rx选自氢、氨基、羟基和甲基；R14和R15独立选自氢和甲基；且Rz选自氢和-C(O)NHR16；其中R16选自氢、-CHR17C(O)NH2、-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2和-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2；其中R17选自氢和-CH2OH且其中R18选自氢和甲基；Rv为氢或天然氨基酸侧链；Q选自其中Rb定义于下文；和含有一个、两个或三个双键且任选含有一个、两个或三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6员环，其中所述环任选经一个、两个、三个或四个独立选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C3烷基、氨基、C1-C3烷基氨基、羧基、C1-C3二烷基氨基、卤素和卤代C1-C3烷基；U选自其中Rk定义于下文；和含有一个、两个或三个双键且任选含有一个、两个或三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6员环，其中所述环任选经一个、两个、三个或四个独立选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C3烷基、氨基、C1-C3烷基氨基、羧基、C1-C3二烷基氨基、卤素和卤代C1-C3烷基；条件是Q和U中的至少一个为含有一个、两个或三个双键且含有一个、两个或三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6员环；Rc、Rf、Rh、Ri、Rm和Rn为氢；Ra、Re、Rj和Rk各独立选自氢和甲基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立选自天然氨基酸侧链和非天然氨基酸侧链或与如下文所述的相应邻位R基团形成环；Re和Rk可各自与相应邻位R基团及其所连接的原子形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素和羟基的基团取代；Rb为甲基，或Rb和R2与其所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素和羟基的基团取代；Rd为氢或甲基，或Rd和R4与其所连接的原子一起可形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、羟基和苯基的基团取代；Rg为氢或甲基，或Rg和R7与其所连接的原子一起可形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪和四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自以下的基团取代：氨基、任选经卤素取代的苄基、苄基氧基、氰基、环己基、甲基、卤素、羟基、任选经甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选经卤素取代的喹啉基氧基，和四唑基；且其中所述吡咯烷环和哌啶环任选稠合至环己基、苯基或吲哚基团；且Rl为甲基，或Rl和R12与其所连接的原子一起形成选自氮杂环丁烷和吡咯烷的环，其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素和羟基的基团取代。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Q选自和含有一或两个双键且含有一个、两个、三个或四个氮原子的5员环；且U选自和含有一或两个双键且含有一个、两个、三个或四个氮原子的5员环。3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中z和w各为1；R14和R15为氢；且Rz为-C(O)NHR16；其中R16为-CHR17C(O)NH2。5.权利要求4的化合物，其中R1为苯基C1-C3烷基，其中所述苯基任选经羟基取代；R2为C1-C7烷基，或Rb和R2与其所连接的原子一起形成吗啉环或哌啶环；R3选自-CH2CO2H和-CH2C(O)NH2；R4和Rd与其所连接的原子一起形成吡咯烷环；R5选自-CH2NH2和-CH2(咪唑基)；R6选自C1-C7烷基、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2和-CH2CH2CO2H；R7为氢，或R7和Rg与其所连接的原子一起形成任选经羟基取代的吡咯烷环；R8为-(CH2)吲哚基；R9选自氨基甲基、羟基甲基、-CH2CH2NH2和CH2CH2CH2CH2NH2；R10选自-(CH2)吲哚基、-(CH2)萘基和-(CH2)苯并噻吩基，其各自任选经-CH2CO2H取代；R11为C1-C7烷基；且R12为C1-C7烷基。6.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中：A选自键、其中：表示与羰基的连接点且表示与氮原子的连接点；n为0或1；R14和R15独立选自氢和甲基；且R16选自氢、-CHR17C(O)NH2、-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2和...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·M·米勒，M·P·艾伦，L·李，C·马佩里，M·A·普瓦里埃，LQ·孙，赵倩，E·马尔，E·P·吉利斯，P·M·斯科拉，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US