多黏菌素衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的多黏菌素衍生物及其可药用盐。本发明专利技术还涉及其在治疗细菌感染，特别是由革兰氏阴性菌引起的感染中的用途。

Polymyxin derivatives and uses thereof

The present invention relates to (I) the polymyxin derivatives and their pharmaceutically acceptable salts. The present invention also relates to its use in the treatment of bacterial infections, especially in infections caused by Gram negative bacteria.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多黏菌素衍生物及其用途
本专利技术涉及多黏菌素衍生物及其在治疗由革兰氏阴性菌引起的感染中的用途。
技术介绍
脓毒性感染(Septicinfection)每年使超过215,000名美国人丧生。估计每年有750,000名美国人感染重症脓毒症(sepsis)，其中29％因此死亡。脓毒症死亡占美国所有死亡病例的9％。在美国，脓毒症造成的死亡人数与心肌感染相同，甚至比交通事故还多。每年有两百万至三百万美国人获得医院感染，其中10％的这些感染发展成为脓毒症。这些患者中超过90,000名死于在医院感染的脓毒症。大肠杆菌(Escherichiacoli)和肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)(均为革兰氏阴性菌)引起所有社区获得性脓毒性感染的几乎40％以及所有医疗保健相关脓毒性感染的约三分之一。它们引起所有革兰氏阴性脓毒性感染中的约60％至75％。脓毒性感染的其他革兰氏阴性病原体包括波美不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)和绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)。革兰氏阴性菌造成的脓毒症性感染超过总数的40％，并且这些细菌中许多具有极高的多重抗药性。多黏菌素是由多黏类芽孢杆菌(Paenibacilluspolymyxa)菌株及相关生物体产生的一组密切相关的抗生素物质。这些阳离子药物是分子量为约1000的相对简单的肽。多黏菌素(例如多黏菌素B)是十肽抗生素，即它们由十(10)个氨酰基残基组成。它们具有杀菌性并且对革兰氏阴性菌(例如大肠杆菌(E.coli)以及肠杆菌(Enterobacteriaceae)、假单胞菌(Pseudomonas)、波美不动杆菌(A.baumannii)等的其他物种)尤其有效。但是，多黏菌素具有严重的副作用，包括肾毒性和神经毒性。因此，由于其高全身毒性，这些药物作为治疗剂的用途十分有限。极高多重抗药性的革兰氏阴性菌的流行目前迫使临床医师将多黏菌素恢复为严重感染最后的一线治疗，尽管多黏菌素具有众所周知的肾毒性。多黏菌素的肾毒性可使治疗复杂化或者甚至可能要求其停用。因此，必须权衡肾毒性的风险与对患者存活的有益效果。根据最近研究，多黏菌素B和黏菌素(colistin)(从甲磺酸黏菌素中释放)的肾毒性率为10％至30％，但是在选定材料中，黏菌素的该比率可高达43％至48％，而多黏菌素B的该比率高达55％。因此，个体差异很大(Vaara，M.2013，Newderivativesofpolymyxins，JournalofAntimicrobialChemotherapy2013，68：1213-9)。当前数据表明，在危重病患者中，目前的给药方案非最优并且导致血清浓度过低，使得情况更加不幸。因此建议临床医师使用更大的剂量，但这进一步增加了肾毒性。专利技术简述因此，本专利技术的目的是提供对革兰氏阴性菌有效并具有降低的肾毒性的多黏菌素衍生物。本专利技术的目的通过多黏菌素衍生物及其可药用盐以及特征在于独立权利要求中所述的其用途来实现。在从属权利要求中公开了本专利技术的优选实施方案。附图简述在下文中，将参考附图通过优选实施方案更详细地描述本专利技术，其中图1示出了在用多黏菌素B(PMB)、NAB739或NAB815(每组3只动物，IV，TID)处理之前(第-7/-8天)和期间(第2至8天)的S-BUN(mg/dL)；图2示出了在用多黏菌素B(PMB)、NAB739或NAB815(每组3只动物，IV，TID)处理之前(第-7/-8天)和期间(第2至8天)的S-Crea(mg/dL)；图3示出了在用多黏菌素B(PMB)、NAB739或NAB815(每组3只动物，IV，TID)处理之前(第-7/-8天)和期间(第2至8天)的U-NAG(U/L)/U-Crea(mg/dL)比×10。图4示出了在用多黏菌素B(PMB)、NAB739或NAB815(每组3只动物，IV，TID)处理之前(第-7/-8天)和期间(第2至8天)的U-GGT(U/L)/U-Crea(mg/dL)比。专利技术详述近来，已进行了多次尝试来开发耐受性更好的多黏菌素衍生物。我们早先已表明，PCT/FI2007/050441(其全部内容和公开内容在此通过引用并入)中所公开的化合物具有显著的抗菌活性并且可用于治疗由革兰氏阴性菌引起的感染。此外，已表明所有均仅携带三(3)个正电荷的这些化合物较携带五(5)个正电荷的化合物肾毒性较小，并且还示出了关于此的初步证据(VaaraM.等.Novelpolymyxinderivativescarryingonlythreepositivechargesareeffectiveantibacterialagents.AntimicrobAgentsChemother2008，52：3229-36；VaaraM.和VaaraT.Polymyxinderivativesandusesthereof.2010.U.S.Patent7,807,637；VaaraM.Polymyxinsandtheirnovelderivatives.CurrOpinMicrobiol2010；13：574-81；Mingeot-LeclercqM.-P.NovelpolymyxinderivativesarelesscytotoxicthanpolymyxinBtorenalproximaltubularcells.Peptides2012；35：248-52；VaaraM.和VaaraT.ThenovelpolymyxinderivativeNAB739isremarkablylesscytotoxicthanpolymyxinBandcolistintohumankidneyproximaltubularcells.IntJAntimicrobChemother2013，41：292-3；Vaara，M.2013，Newderivativesofpolymyxins，JournalofAntimicrobialChemotherapy2013，68：1213-9)。虽然这些化合物(例如NAB739)对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌性，但是期望尝试开发以可靠且明确的方式耐受更良好的衍生物。目前，出人意料地意识到，如本文中定义的具体多黏菌素衍生物表现出对革兰氏阴性菌的期望的高抗菌作用而没有不可接受的肾毒性。根据美国专利申请2006004185(还参见QualeJ.等，ActivityofpolymyxinBandthenovelpolymyxinanalogueCB-182，804againstcontemporaryGram-negativepathogensinNewYorkCity，MicrobDrugResist2012，13：574-81)，在2010年已停止CB-182，804(一种在其他方面与多黏菌素B相同但携带2-氯-苯基氨基-羰基作为与N端连接的脂肪酰基部分的分子)的开发。在狗的肾毒性研究中，Dap-3多黏菌素类似物与多黏菌素B没有充分差异(MageeT.V.等，DiscoveryofDap-3PolymyxinAnaloguesfortheTreatmentofMultidrug-R本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或其可药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.15 FI 201550271.通式(I)的化合物或其可药用盐：其中R1为DabR2为ThrR3为DThrR4为DabR5为DabR6为DPheR7为LeuR8为AbuR9为Dab；R10为Thr；以及R(FA)为辛酰基。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R1-R10为SEQIDNO1。3.药物组合物，其包含至少一种可药用载体和/或赋形剂和有效量的根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其还包含一种或更多种其他活性成分。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述其他活性成分是选自以下的抗菌剂：克拉霉素、阿奇霉素、红霉素和其他大环内酯类，酮内酯类，氟代酮内酯类，克林霉素和其他林可酰胺类，链阳性菌素类，利福平、利福布汀、利福拉齐和其他利福霉素类，夫西地酸、莫匹罗星、唑烷酮类，万古霉素、达巴万星、特拉万星、奥利万星和其他糖肽抗生素，氟喹诺酮类、杆菌肽、四环素和氟代环素类衍生物、β-内酰胺类抗生素、新生霉素、截短侧耳素、叶酸合成抑制剂、去甲酰酶抑制剂和细菌流出泵抑制剂。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述抗细菌剂选自：克拉霉素、阿奇霉素、红霉素、泰利霉素、索利霉素、克林霉素、链阳性菌素组合奎奴普丁-达福普汀、eravacycline、米诺环素、omadacycline、利福平、...

【专利技术属性】
技术研发人员：马尔蒂·瓦拉，蒂莫·瓦拉，
申请(专利权)人：北方抗生素有限公司，
类型：发明
国别省市：芬兰,FI