【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物相关申请本案涉及2014年11月26日(26.11.2014)提交的GB1421020.7及2015年9月10日(10.09.2015)提交的GB1516059.1，上述两个申请案的内容皆以引用的方式全部并入本文。
本专利技术涉及新颖的多粘菌素化合物、化合物的组合、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物、药物组合物及组合用于治疗(例如，治疗微生物感染，特别是由革兰氏阴性细菌所引起的微生物感染)的用途。
技术介绍
在易感个体中，某些革兰氏阴性细菌(诸如大肠杆菌(Escherichiacoli)、肺炎克雷白杆菌(Klebsiellapneumoniae)、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)及鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumanii))可引发严重感染(诸如肺炎、尿路感染、皮肤及皮肤组织感染(诸如创伤感染)、耳部感染、眼部感染、腹腔内感染、胃肠道中的细菌过度生长及菌血症/败血症)。在临床实践中严重细菌感染的治疗可并发抗生素耐药性。近年来已看到，由革兰氏阴性细菌引发的感染量在上升，而革兰氏阴性细菌对包括广谱抗生素(诸如氨基糖苷类...
【技术保护点】
一种式(I)的化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.26 GB 1421020.7;2015.09.10 GB 1516059.11.一种式(I)的化合物：其中：-T为RT-X-；-A1-不存在或为氨基酸残基；-A2-为选自苏氨酸及丝氨酸的氨基酸残基，诸如选自L-苏氨酸及L-丝氨酸的氨基酸残基；-A3-为由下式表示的氨基酸残基，：其中星号为与-A2-的附接点，且-R3为具有一个氨基或一个羟基取代基的C1-6烷基，诸如C1-4；-X-为-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；-RT为含有羟基和/或氨基官能度的端基，且在-A1-不存在的情况下，RT-X-不为具有游离α-氨基(-NH2)的α-氨基酸残基，其中所述α-氨基酸残基选自由Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、α,γ-二氨基丁酸(Dab)及α,β-二氨基丙酸(Dap)组成的群组；-R6与羰基及附接至α位碳的氮一起为氨基酸残基；-R7与羰基及附接至α位碳的氮一起为氨基酸残基；且-R6与羰基及附接至α位碳的氮一起不为苯丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基和/或-R7与羰基及附接至α位碳的氮一起不为亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸残基；R10与羰基及附接至α位碳的氮一起为苏氨酸或亮氨酸残基；及其盐、溶剂化物、保护形式和/或前药形式。2.如权利要求1所述的化合物，其中-R6与羰基及附接至α位碳的氮一起不为苯丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基。3.如权利要求2所述的化合物，其中-R7与羰基及附接至α位碳的氮一起为亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸或正缬氨酸残基。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中-R6为C1-12烷基、C0-12烷基(C3-10环烷基)、C0-12烷基(C3-10杂环基)或C0-12烷基(C5-10芳基)，其中所述C1-12烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基及该C5-10碳芳基为任选取代的。5.如权利要求4所述的化合物，其中-R6为C0-12烷基(C5-10芳基)，其中所述C5-10碳芳基为任选取代的。6.如权利要求5所述的化合物，其中所述C5-10芳基为苯基，且所述苯基为任选取代的。7.如权利要求5或6所述的化合物，其中所述C5-10芳基为未经取代的。8.如权利要求5或6所述的化合物，其中用一个或多个基团-RZ取代所述C5-10芳基，其中各个基团-RZ选自卤素、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10杂环基、任选取代的C5-12芳基、-CN、-NO2、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2，其中-RW为H或C1-4烷基；以及-RQ为H或-RQ1，且-RQ1选自任选取代的C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基及C5-12芳基，且在基团-N(RQ)2中，基团-RQ可与附接的氮原子一起形成C5-6杂环，其中所述杂环为任选取代的。9.如权利要求8所述的化合物，其中所述C5-10芳基为经单取代的。10.如权利要求9所述的化合物，其中用卤素、任选取代的C5-12芳基、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基及-CN单取代所述C5-10芳基。11.如权利要求10所述的化合物，其中用卤素、任选取代的C5-12芳基、任选取代的C1-12烷基及任选取代的C2-12烯基单取代所述C5-10芳基。12.如权利要求10所述的化合物，其中用卤素、任选取代的C5-12芳基、任选取代的C1-12烷基及C2-12烯基单取代所述C5-10芳基。13.如权利要求10所述的化合物，其中用卤素单取代所述C5-10芳基。14.如权利要求10所述的化合物，其中用任选取代的C5-12芳基单取代所述C5-10芳基，诸如用任选取代的C6芳基单取代所述C5-10芳基。15.如权利要求14所述的化合物，其中用经取代的C5-12芳基单取代所述C5-10芳基，诸如用经取代的C6芳基单取代所述C5-10芳基。16.如权利要求5至15中任一项所述的化合物，其中C0-12烷基(C5-10芳基)为C1烷基(C5-10芳基)。17.如权利要求4所述的化合物，其中-R6为C0-12烷基(C3-10环烷基)，其中所述C3-10环烷基为任选取代的。18.如权利要求17所述的化合物，其中所述C3-10环烷基为环己基，且所述环己基为任选取代的。19.如权利要求17或18所述的化合物，其中所述C3-10环烷基为未经取代的。20.如权利要求17或18所述的化合物，其中用一个或多个基团-RZ取代所述C3-10芳基，其中各个基团-RZ选自卤素、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10杂环基、任选取代的C5-12芳基、-CN、-NO2、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2，其中-RW为H或C1-4烷基；以及-RQ为H或-RQ1，且-RQ1选自任选取代的C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基及C5-12芳基，且在基团-N(RQ)2中，基团-RQ可与附接的氮原子一起形成C5-6杂环，其中所述杂环为任选取代的。21.如权利要求17至29中任一项所述的化合物，其中C0-12烷基(C3-10环烷基)为C1烷基(C3-10环烷基)，诸如C1烷基(C6环烷基)。22.如权利要求4所述的化合物，其中-R6为任选取代的C1-12烷基。23.如权利要求22所述的化合物，其中-R6为未经取代的C1-12烷基。24.如权利要求22或23所述的化合物，其中-R6为C6-12烷基。25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中-A1-不存在。26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中-A2-为L-苏氨酸或L-丝氨酸。27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中-R3具有一个氨基取代基。28.如权利要求27所述的化合物，其中-R3与羰基及附接至α位碳的氮一起为α,γ-二氨基丁酸(Dab)或α,β-二氨基丙酸(Dap)，诸如L-Dab或L-Dap。29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中-R10与羰基及附接至α位碳的氮一起为苏氨酸残基，诸如L-苏氨酸。30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中-X-为-C(O)-。31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中-RT含有羟基和/或氨基官能度。32.如权利要求31所述的化合物，其中-RT为含有氨基的基团：其中：-RA为氢或-LA-RAA；-Q-为共价键或-CH(RB)-；-RB为氢或-LB-RBB；或，在-Q-为-CH(RB)-的情况下，-RA与-RB一起形成5员至10员单环或双环碳环，或-RA与-RB一起形成5员至10员单环或双环杂环；以及，在-Q-为共价键的情况下，-RA为-LA-RAA，且在-Q-为-CH(RB)-的情况下，-RA与-RB之一或两者不为氢；-R16独立为氢或C1-4烷基；-R17独立为氢或C1-4烷基；或-NR16R17为胍基；或-R17与-RA一起形成5员至10员含氮单环或双环杂环；或，在-Q-为-CH(RB)-的情况下，-R17与-RB一起形成5员至10员含氮单环或双环杂环；且在-R17与-RA一起形成单环含氮杂环的情况下，任选地用-RC单取代或双取代-R17与-RA中的各个环碳原子，且用选自在存在的情况下的-RC、-RN、-RNA及-LB-RBB中的至少一个基团取代所述单环杂环，且在-R17与-RB一起形成单环含氮杂环的情况下，任选地用-RC单取代或双取代-R17与-RB中的各个环碳原子，且用选自在存在的情况下的-RC及-RN中的至少一个基团取代所述单环杂环，或当-RA为-LA-RAA时，任选地取代所述单环杂环，且单环含氮杂环任选地含有另一个氮、氧或硫环原子，且在存在另一氮环原子的情况下，任选地用-RN取代所述另一氮环原子，其中例外情况为连接至基团-X-的α位碳的另一氮环原子，任选地用-RNA取代所述另一氮环原子；在-R17与-RA或-R17与-RB一起形成双环含氮杂环的情况下，任选地用-RD单取代或双取代-R17与-RA或-R17与-RB中的各个环碳原子；且所述双环含氮环原子杂环任选地含有一个、两个或三个其他杂原子，其中各个杂原子独立选自由氮、氧及硫组成的群组，且在存在其他氮环原子的情况下，任选地用-RN取代各个其他氮环原子，其中例外情况为连接至基团-X-的α位碳的氮环原子，任选地用-RNA取代所述氮环原子；在-RA与-RB一起形成5员至10员单环碳环或杂环的情况下，任选地用-RC单取代或双取代-RA与-RB中的各个环碳原子，且在所述单环杂环中存在氮环原子的情况下，任选地用-RN取代所述氮环原子，其中例外情况为连接至基团-X-的α位碳的氮环原子，任选地用-RNA取代所述氮环原子；在-RA与-RB一起形成5员至10员双环碳环或杂环的情况下，任选地用-RD单取代或双取代-RA与-RB中的各个环碳原子，且在所述双环杂环中存在氮环原子的情况下，任选地用-RN取代所述氮环原子，其中例外情况为连接至基团-X-的α位碳的氮环原子，任选地用-RNA取代所述氮环原子；且在-R17与-RA或-R17与-RB一起形成5员至10员含氮单环或双环杂环的情况下，或在-RA与-RB一起形成5员至10员单环或双环碳环或者一起形成5员至10员单环或双环杂环的情况下，任选地用氧代(＝O)替代地取代-R17与-RA、-R17与-RB或-RA与-RB中的碳环原子；各个-RC独立为-LC-RCC；各个-RD独立选自-RC、卤素、-NO2、-OH及-NH2；各个-RN独立为-LN-RNN；各个-RNA独立为-RL-RNN或-RNN；-RAA、-RBB及存在情况下的各个-RCC及-RNN独立选自C1-12烷基、C3-10环烷基、C4-10杂环基及C5-12芳基；各个-LA-独立为共价键或连接基团，所述连接基团选自-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*及-C(O)-LAA-*，其中星号指示基团-LA-与-RAA的附接点；各个-LB-与-LC-独立为共价键或连接基团，所述连接基团选自-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、-N(R11)C(O)-LAA-*、-C(O)-LAA-*、-C(O)O-LAA-*及-C(O)N(R11)-LAA-*，且任选地进一步选自-N(R11)S(O)-LAA-*、-N(R11)S(O)2-LAA-*、-S(O)N(R11)-LAA-*及-S(O)2N(R11)-LAA-*，其中星号指示基团-LB-与-RBB或基团-LC-与-RCC的附接点；各个-LN-独立为共价键或基团，所述基团选自-S(O)-LAA-*、-S(O)2-LAA-*、-C(O)-LAA-*及-C(O)N(R11)-LAA-*，其中星号指示基团-LN-与-RNN的附接点；且各个-LAA-独立为共价键或-RL...
【专利技术属性】
技术研发人员：帕梅拉·布朗，迈克尔·道森，莫娜·西莫诺维克，史蒂文·博克斯，伊斯特·杜珀尔奇，史蒂文·詹姆斯·斯坦威，安托瓦妮特·威尔逊，斯蒂芬·弗雷德里克·莫斯，
申请(专利权)人：新药物许可控股有限公司，
类型：发明
国别省市：马耳他,MT
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。