高纯度奥利万星及其生产方法技术

公开了具有高纯度的奥利万星的药物物质制剂，以及包含这样的奥利万星药物物质制剂的药物组合物，以及包含这样的药物组合物的药物产物或剂型。

High purity Ollie star and process for producing the same

A pharmaceutical substance preparation with high purity of the star star is disclosed, as well as a pharmaceutical composition containing such an agent, and a pharmaceutical product or dosage form comprising such a pharmaceutical composition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高纯度奥利万星及其生产方法专利技术背景用于给予受试者(诸如人类)的药物产物必须含有高纯度药物物质制剂和药物组合物，并配制为含有一致量的活性药物成分(API)的剂型。不管API，所有的药物物质制剂含有不同量的杂质。这些杂质可通常基于它们的化学特性在类别中分组，并且包括“与产物相关的杂质”，即，在结构上与API类似的杂质(例如，对映异构体)和“与工艺相关的杂质”，即，通过用于制备API的过程引入的或由用于制备API的过程得到的杂质。在药物产物(尤其是药物物质和由其制备的药物组合物)中杂质的鉴定、定量和许可是确保化学疗法治疗的安全性、效力和一致性的关键的方面。然而，当药物物质制剂通过使用生物学过程(诸如发酵)而得到时，杂质的表征可能特别难以实现，比起完全合成过程，生物学过程可预期性和可控性较差。生物学过程通常利用活的原核生物或真核生物细胞来生产关注的药物物质，并且大的和缠结(intricate)的杂质组可能与所生产的通常在结构上复杂的物质关联。在实践中，非常难以充分表征所有潜在的杂质，并且理解当将药物物质制剂掺入到药物产物中时，对于安全性和效力它们可能遇到的影响。因此，最安全的途径是使杂质在关注的药物物质中最小化。杂质的问题性质对于dalbaheptides特别严重，dalbaheptides为与万古霉素相关的一类复合物糖肽抗生素，对于面临可用于细菌感染的下降数量的有效治疗的挑战的患者和医疗护理提供者，其为重要的抗菌剂。例如，在二十世纪五十年代后期，万古霉素被批准用于商业化，但是直至二十世纪八十年代，其相对无用，主要部分因为察觉到的毒性，特别是肾毒性和耳毒性。现在理解所报道的副作用是由于在早期的许多药物中的较高水平的杂质，当改进纯度时，杂质消失(Moellering，R.C.Jr.，Clin.Infect.Dis.2006，42，S3;Levine，D.P.，Clin.Infect.Dis.2006，42，S5)。高度受控纯化此类化合物的重要性被化学结构的小变化可导致具有广泛不同的安全性和/或效力特性的药物物质制剂的事实进一步证明。例如，在受试者中快速灌注万古霉素已与“红色人”综合征关联，为组胺样响应，其特征为红斑、瘙痒、低血压和血管性水肿的组合，在灌注密切相关的药物替考拉宁期间看不到这些响应(Levine，D.P.，Clin.Infect.Dis.2006，42，S5;Sahai.J.等人，Antimicrob.AgentsChemother.1990，34，765)。类似地，显示特拉万星(telavancin)(具有高度类似化学结构的另一种药物)在动物模型中产生畸形，而万古霉素和替考拉宁二者在相同的模型中不产生畸形(Damodaran，S.E.，Madhan，S.J.，Pharmacol.Pharmacother.2011，2，135)。关于光谱或效力，化学结构的小变化还可导致对抗菌活性无法预料的影响。例如，化合物A40926与替考拉宁密切相关，但是针对凝固酶-阴性葡萄球菌具有小得多的活性，而针对这些相同的微生物，达巴万星(dalbavancin)比替考拉宁更有效一个量级(Malabarba，A.，Goldstein，B.P.J.，Antimicrob.Chemother.2005，55Suppl.S2，ii15)。因此，明显的是，开发高纯度药物物质制剂和用于药物产物的包含dalbaheptides的药物组合物是重要的目标，具有降低数量的杂质和降低量的不能完全除去的那些杂质。本专利技术涉及该重要的目标和其它目标。专利技术概述在本专利技术的其它重要的实施方案中，本专利技术一般性涉及具有高纯度的奥利万星的药物物质制剂、包含这样的奥利万星药物物质制剂的药物组合物、包含这样的药物组合物的药物产物或剂型，以及制备所述药物产物或剂型的方法。在第一实施方案中，本专利技术涉及奥利万星的奥利万星药物物质制剂或其盐，通过分别通过图1的峰A和图2的峰G限定的杂质1(奥利万星因子A)和杂质7(奥利万星因子C)的峰面积，其具有不大于2.1%的最大杂质水平。在第二实施方案中，本专利技术涉及一种用于制备奥利万星的奥利万星药物物质制剂或其盐的方法，通过分别通过图1的峰A和图2的峰G限定的杂质1和杂质7的峰面积，其具有不大于2.1%的最大杂质水平，所述方法包括以下步骤：a)在不含动物-来源的材料(ASM)的培养基中的发酵条件下，和在通过培养物促进氯伊瑞霉素的生物合成的条件下，生长产生氯伊瑞霉素的微生物的培养物，b)使用聚合交换树脂，从a)的发酵肉汤回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附剂树脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脱色，使用疏水聚合树脂柱，通过层析法分离经脱色的氯伊瑞霉素，以及使用有机溶剂，沉淀经分离的氯伊瑞霉素，d)制备c)的经沉淀的氯伊瑞霉素和铜盐在有机溶剂中的溶液，使所述溶液与4-氯-4’-联苯甲醛反应，以及使用乙腈，从溶液沉淀奥利万星-铜络合物，e)通过加入含水酸，从d)的奥利万星-铜络合物使铜解络，和使用聚合疏水树脂分离经解络的奥利万星，其中所述加入和分离同时或序贯实施，f)浓缩在e)中从所述树脂洗脱的奥利万星溶液，g)在含水乙醇中从f)的浓缩物沉淀奥利万星，和h)干燥经沉淀的奥利万星，从而制备奥利万星的奥利万星药物物质制剂或其盐，通过分别通过图1的峰A和图2的峰G限定的杂质1和杂质7的峰面积，其具有不大于2.1%的最大杂质水平。在第三实施方案中，本专利技术涉及奥利万星的奥利万星药物物质制剂或其盐，通过分别通过图1的峰A和图2的峰G限定的杂质1和杂质7的峰面积，其具有不大于2.1%的最大杂质水平，其通过以下方法制备，所述方法包括以下步骤：a)在不含动物-来源的材料(ASM)的培养基中的发酵条件下，和在通过培养物促进氯伊瑞霉素的生物合成的条件下，生长产生氯伊瑞霉素的微生物的培养物，b)使用聚合交换树脂，从a)的发酵肉汤回收氯伊瑞霉素，c)使用聚合吸附剂树脂，使在b)中回收的氯伊瑞霉素脱色，使用疏水聚合树脂柱，通过层析法分离经脱色的氯伊瑞霉素，以及使用有机溶剂，沉淀经分离的氯伊瑞霉素，d)制备c)的经沉淀的氯伊瑞霉素和铜盐在有机溶剂中的溶液，使所述溶液与4-氯-4’-联苯甲醛反应，以及使用乙腈，从溶液沉淀奥利万星-铜络合物，e)通过加入含水酸，从d)的奥利万星-铜络合物使铜解络，且使用聚合疏水树脂分离经解络的奥利万星，其中所述加入和分离同时或序贯实施，f)浓缩在e)中从所述树脂洗脱的奥利万星溶液，g)在含水乙醇中从f)的浓缩物沉淀奥利万星，和h)干燥经沉淀的奥利万星。在第一至第三实施方案的某些方面，通过杂质1和杂质7的峰面积，奥利万星药物物质制剂具有不大于1.6%的最大杂质水平。在第一至第三实施方案的某些方面，通过杂质1的峰面积，奥利万星药物物质制剂具有不大于1.5%的最大杂质水平，通过杂质7的峰面积，奥利万星药物物质制剂具有不大于0.6%的最大杂质水平。在第一至第三实施方案的某些方面，奥利万星药物物质制剂的纯度水平通过HPLC测量。在具体的方面，纯度水平通过HPLC测量，其中所述HPLC方法包括C18反相固定相和流动相B(其为约1/1000/1500/25(v/v/v/v)比率的磷酸/水/乙腈/四氢呋喃)在流动相A(其为约1/1000/10(v/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，所述组合物包含奥利万星药物物质制剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中通过相对于分别通过图2的峰B‑P限定的杂质2‑16的峰面积，所述奥利万星药物物质制剂具有约90%或更大的纯度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.17 US 62/0257371.一种药物组合物，所述组合物包含奥利万星药物物质制剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中通过相对于分别通过图2的峰B-P限定的杂质2-16的峰面积，所述奥利万星药物物质制剂具有约90%或更大的纯度。2.权利要求1的药物组合物，其中通过峰面积，所述奥利万星药物物质制剂具有约95%或更大的纯度。3.一种药物组合物，所述组合物包含奥利万星药物物质制剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中通过分别通过在图2中显示的峰B和J限定的杂质2(DEVA)和杂质10(奥利万星CR)的峰面积，所述奥利万星药物物质制剂具有不大于4.8%的最大杂质水平。4.权利要求3的药物组合物，其中通过峰面积，所述奥利万星药物物质制剂具有不大于3.0%的最大杂质水平。5.权利要求3的药物组合物，其中通过杂质2的峰面积，所述奥利万星药物物质制剂具有不大于1.9%的最大杂质水平，且通过杂质10的峰面积，所述奥利万星药物物质制剂具有不大于2.9%的最大杂质水平。6.权利要求1或3的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自甘露醇、山梨糖醇、蔗糖和海藻糖。7.权利要求1或3的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂为甘露醇。8.权利要求1或3的药物组合物，其中所述药物物质制剂与所述一种或多种赋形剂的重量比率为2:1。9.权利要求1或3的药物组合物，其中所述奥利万星药物物质制剂的纯度水平通过HPLC测量。10.权利要求9的药物组合物，其中所述奥利万星药物物质制剂的纯度水平通过HPLC测量，并且其中所述HPLC测量利用C18反相固定相和流动相B(其为约1/1000/1500/25(v/v/v/v)比率的磷酸/水/乙腈/四氢呋喃)在流动相A(其为约1/1000/10(v/v/v)比率的磷酸/水/四氢呋喃)中的梯度。11.一种用于制备权利要求1或3的奥利万星药物物质制剂的方法，所述方法包括：a)在不含动物-来源的材料(ASM)的培养基中的发酵条件下，和在通过培养物促进氯伊瑞霉素的生物合成的条件下，生长产生氯伊瑞霉素的微生物的培养物，b)使用聚合交换树脂，从a)的发酵肉汤回收氯伊瑞霉...

【专利技术属性】
技术研发人员：A拉费法，G克里什纳，M丁，SR陈伯卡，CM克纳布尔，JP佩策尔，JJ普鲁伊纳，DM里默，
申请(专利权)人：医药公司，艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国,US