肽酶底物的新型类似物的制备方法技术

本发明专利技术涉及的是一些肽酶作用物的新型类似物，在所述肽酶作用物中易分裂的酰胺键的氮原子被二氟亚甲基部分所取代，并且其中与该酰胺键相邻的酰胺键的羰基部分被一末端胺基团置换，所述新型类似物具有抑制肾素的性能，这可以用于治疗高血压。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及的是一些肽酶作用物的新型类似物，在所述肽酶作用物的新型类似物中，易分裂的酰胺键中的氮原子被二氟亚甲基部分置换，并且其中与该酰胺键相邻的酰胺键的羰基部分被未端胺官能团置换，所述新型类似物具有抑制肾素性能，这可以用于治疗高血压。总的来说，本专利技术是关于具有如下结构式的肾素抑制剂 其中R1为α-氨基酸或缩氨酸，在它的末端氮原子上可随意带有保护基，R2为饱和烃基部分或为负责向酶的活性部位引导抑制剂的特性α-氨基酸的残基，R3为特性α-氨基酸的残基或饱和烃基部分，Ra和Rb为活性增强部分。在进一步限定和/或说明由式Ⅰ所包含的肽酶抑制剂的范围之前，叙述一些与肽有关的概念将会带来方便，特别的是这会有助于阅读和理解本文和这里所包含的结构式。例如，除脯氨酸外，所有从蛋白质中发现的α-氨基酸的一个共性为在α-碳原子上具有一自由羧基和一未取代的自由氨基(在脯氨酸中，因为脯氨酸的α-氨基是被取代的，它实际上是α-亚氨基酸，但为方便起见，它还被称为α-氨基)。还有，每个α-氨基酸都具有特性“R-基”，R-基为连接在α-氨基酸的α-碳原子上的侧链或残基。例如，甘氨酸的R-基侧链为氢，丙氨酸的R-基侧链为甲基，缬氨酸的R-基侧链则是异丙基。因而，贯穿于本说明书中，R2或R3部分为每个所指的α-氨基酸的基团。α-氨基酸的具体的残基在现有技术中是公知的。为了更方便地限定由式Ⅰ的属概念所包含的化合物的范围，以及与本专利技术包括的每个个体α-氨基酸有关的亚属概念的范围，这里把各种不同α-氨基酸划分为可以看出相似官能特性的许多的组。α-氨基酸的这些组(D，E，F，G和K)和辨别简称相应地列于表Ⅰ和Ⅱ。表ⅠCSer，Thr，GLn，Asn，Cys，His，(3-吡唑基)Ala和(4-嘧啶基)Ala，和它们的N-甲基衍生物，DPro，Ind，EAlaβ-Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，β-Val，Met，n-Leu，和它们的N-甲基衍生物，FRhe，Tyr，O-甲基酪氨酸，(3-吡唑基)-Ala，(4-嘧啶基)Ala，Trp，Nal(1)，和它们的N-甲基衍生物，GGly，Sar，K乙酰(Ac)，琥珀酰(Suc)，苯甲酰(Bz)，t-丁基氧化碳酰(Boc)，苯甲氧甲酰(CBZ)，甲苯磺酰(Ts)丹酰(DNS)，异戊酰(Iva)，甲氧基琥珀酰(MeOSuc)，1-金刚烷磺酰(AdSO2)，1-金刚烷乙酰(AdAc)，2-羧基苯甲酰(2-CBZ)，苯基乙酰，t-丁基乙酰(Tba)，双〔(1-萘基)甲基〕乙酰(BNMA)或-A-R2，其中A为 R2为含6，10或12个碳的芳香基，它被1至3个从下述的组中独立的选出的成员以适当的方式取代，该组由下述组成;氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)，三氟甲基，羟基，含1至6个碳的烷基，含1至6个碳的烷氧基，羧基，烷基碳酰氨基，其中烷基含1至6个碳，5-四唑并，和酰基亚磺酰氨基(即，酰基氨基磺酰和磺酰基氨基碳酰)，其中包含1至15个碳原子，假定当酰基亚磺酰氨基含有芳香基时，所述芳香基可以进一步被下述组中选出的成员取代，该组田氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)和硝基组成;和这样的其它的末端氨基保护基，它们的功能与上述等价。 <p> 贯穿于本说明书中，具体的化合物可以用速记表达式R1R2〔CF2R3NRaRb〕来定义。在这个表达式中，很明显括号中的CF2R3NRaRb部分是α-氨基酸的变体，其中它的P1′-位氮原子被CF2部分所置换，它的羰基部分被NRaRb部分所置换，R3表示残基或表示连接于这种P′1-氨基酸变体中的α-碳原子(未示出)上的取代基。当然，R2表示在P1位上的α-氨基酸，R1部分相应地表示在P2位上或从P2至P5位上的α-氨基酸或缩氨酸(包括多至4个α-氨基酸)，其中的末端α-氨基酸在它的氮原子上可随意带有一氨基保护基。举例来说，写成CBZ-His-β-Val-Phe-n-Leu-Leu-〔CF2-Gly-NHCH3〕的化合物是这样的，其中R1部分(即组氨酸)中末端α-氨基酸的α-位上的氨基具有一苯甲氧甲酰(CBZ)保护基，P4-位α-氨基酸为β-Val，P3-位α-氨基酸为Phe，P2-位α-氨基酸为n-Leu，Leu为P1-位α-氨基酸，P′1-位α-氨基酸的〔CF2GlyNHCH3〕部分表示这样的情况，其中的氮原子被二氟亚甲基所置换，NHCH3为一甲基氨基部分，其中Ra为甲基，Rb为氢，NHCH3置换了P′1-位α-氨基酸的羰基部分，这时所述氨基酸为甘氨酸。该化合物按照式Ⅰ的结构方式则将被写成 其中，当然，指明的His，β-Val，phe，n-Leu，Leu，Gly部分表示连接在该α-氨基酸的α-碳原子上的R基残基。更具体地说，本专利技术包括的能抑制肾素的新型化合物是由下式表示的化合物 它的水合物，电子等排物或药物上可接受的盐，其中R1为P2P3P4P5或P2P3P4P5Pg，Pg为K组的未端氨基保护基，优选的为CBZ，Tba或Iva，P2为C，E或F组的α-氨基酸或为 优选的为n-Val，n-Leu，His，(3-吡唑基)Ala或(4-嘧啶基)Ala，P3为E或F组的α-氨基酸，或删除，优选的为Nal(1)，phe或0-甲基酪氨酸，P4可被删除或为D，E或F组的α-氨基酸，优选的为pro，β-Ala或β-Val，P5可被删除或为C，E或F组的α-氨基酸，优选的为His，R2为E或F组的α-氨基酸的残基，C1-6烷基、苯甲基、环己基甲基、苯乙基或2-吡啶基-甲基，优选的为Leu或环己基甲基，R3为E，F或G组的α-氨基酸残基，C1-6烷基，苯甲基、环己基甲基、苯乙基或2-吡啶基-甲基，优选的为E和G组的基，最优选的为Gly，Val，n-Val或n-Leu，Ra为H，E，F或G组的α-氨基酸的残基，C1-6烷基、苯甲基、环己基甲基或苯乙基，优选的为Gly，Leu，n-Val或Ile，Rb为H或C1-6烷基，优选的为H，所述的C，D，E，F，G和K组包括CSer，Thr，Gln，Asn，Cys，His，(3-吡唑基)-Ala，(4-嘧啶基)Ala，和它们的N-甲基衍生物，DPro和Ind，EAla，β-Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，β-Val，Met，n-Leu和它们的N-甲基衍生物，FPhe，Tyr，0-甲基酪氨酸、(3-吡唑基)Ala(4-嘧啶基)Ala，Trp，Nal(1)，和它们的N-甲基衍生物，GGly，Sar，K乙酰(Ac)，琥珀酰(Suc)，苯甲酰(Bz)，t-丁氧基碳酰(Boc)，苯甲氧甲酰(CBZ)，甲苯磺酰(Ts)，丹酰(DNS)，异戊酰(Iva)，甲氧基琥珀酰(MeOSuc)，1-金刚烷磺酰(AdSO2)，1-金刚烷乙酰(AdAc)，2-羧基苯甲酰(2-CBZ)，苯基乙酰，t-丁基乙酰(Tba)，双〔(1-萘基)甲基〕乙酰(BNMA)， 或-A-R2其中A为 R2为含6，10或12个碳的芳香基，它被1至3个从下述的组中独立的选出的成员以适当方式取代，该组由下述组成，氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)，三氟甲基，羟基，含1-6个碳的烷基，含1-6个碳的烷氧基，羧基，烷基碳酰氨基(其中烷基含1-6个碳，5-四唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下述化合物的方法，该化合物是式：＊＊＊Ｉ它的水合物，电子等排物或生理上可接受的盐，其中Ｒ↓［１］为Ｐ↓［２］Ｐ↓［３］Ｐ↓［４］Ｐ↓［５］或Ｐ↓［２］Ｐ↓［３］Ｐ↓［４］Ｐ↓［５］Ｐｇ，Ｐｇ为Ｋ组的末端氨基保护基，优选的 是ＣＢＺ，Ｔｂａ或ＩＶａ，Ｐ↓［２］为Ｃ、Ｅ或Ｆ组的α－氨基酸或为＊＊＊ＩＩ优选的是ｎ－Ｖａｌ、ｎ－Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、（３－吡唑基）Ａｌａ或（４－嘧啶基）Ａｌａ，Ｐ↓［３］为Ｅ或Ｆ组的α－氨基酸，或者删除，优选的是Ｎａｌ（ １）、Ｐｈｅ或０－甲基酪氨酸，Ｐ↓［４］可被删除或为Ｄ、Ｅ或Ｆ组的α－氨基酸，优选的是Ｐｒｏ、β－Ａｌａ或β－Ｖａｌ、Ｐ↓［５］可被删除或为Ｃ、Ｅ或Ｆ组的α－氨基酸，优选的是Ｈｉｓ，Ｒ↓［２］为Ｅ或Ｆ组的α－氨基酸的残基，Ｃ ↓［１－６］烷基、苯甲基、环己基甲基、苯乙基或２－吡啶基－甲基，优选的是Ｌｅｕ或环己基甲基，Ｒ↓［３］为Ｅ、Ｆ或Ｇ组的α－氨基酸的残基，Ｃ↓［１－６］烷基、苯甲基、环己基甲基、苯乙基或２－吡啶基－甲基，优选的是Ｅ和Ｇ组的基团，最优选的是 Ｇｌｙ、Ｖａｌ、ｎ－Ｖａｌ或ｎ－Ｌｅｕ，Ｒａ为Ｈ、Ｅ、Ｆ或Ｇ组α一氨基酸的残基，Ｃ↓［１－６］烷基、苯甲基、环己基甲基、或苯乙基，优选的是Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、ｎ－Ｖａｌ或Ｉｌｅ，Ｒｂ为Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基，优选的是Ｈ，所述的Ｃ、Ｄ 、Ｅ、Ｆ、Ｇ和Ｋ组包括：Ｃ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、（３－吡唑基）Ａｌａ、（４－嘧啶基）Ａｌａ，和它们的Ｎ－甲基衍生物，Ｄ：Ｐｒｏ和Ｉｎｄ，Ｅ：Ａｌａ、β－Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ－Ｖａｌ、β－ Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ｎ－Ｌｅｕ和它们的Ｎ－甲基衍生物，Ｆ：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、０－甲基酪氨酸、（３－吡唑基）Ａｌａ、（４－嘧啶基）Ａｌａ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１），和它们的Ｎ－甲基衍生物，Ｇ：Ｇｌｙ、Ｓａｒ，Ｋ：乙酰（Ａｃ）、琥珀酰（Ｓｕｃ ）、苯甲酰（Ｂｚ）、ｔ－丁氧基碳酰（Ｂｏｃ）、苯甲氧甲酰（ＣＢＺ）、甲苯磺酰（Ｔｓ）、丹酰（ＤＮＳ）、异戊酰（Ｉｖａ）、甲氧基琥珀酰（ＭｅＯＳｕｃ）、１－金刚烷磺酰（ＡｄＳＯ↓［２］）、１－金刚烷乙酰（ＡｄＡｃ）、２－羧基苯甲酰（２－ＣＢＺ）、苯基乙酰、ｔ－丁基乙酰（Ｔｂａ）、双［（１－萘基）甲基］乙酰（ＢＮＭＡ）、＊＊＊和＊＊＊或－Ａ－Ｒｚ其中Ａ为＊＊＊，＊＊＊...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔斯特瑞林，
申请(专利权)人：默里多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]