肽类抗凝剂制造技术

本发明专利技术涉及到肽衍生物，其为有效的抗凝剂。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及到新的肽，其可用作抗凝剂。抗凝剂在药理治疗方面是非常有用途的治疗剂，如急性深度静脉血栓形成，肺栓塞，急性肢体动脉栓塞，心肌炎及血管内凝血的扩散。据信预防性地给予抗凝剂可防止风湿性或动脉硬化性心脏病患者的血栓形成，也可防止手术后的某些血栓栓塞综合症。也有报导使用抗凝剂治疗冠状动脉及静脉疾病，动脉血栓栓塞，尤其是分布于心肌和脑部的动脉，是死亡的一主要原因。水蛭素是从水蛭唾液腺中分离出的65肽，它是一种抗凝剂，并且是血栓栓塞的特异性抑制剂，尽管作用很强，但是从水蛭提取物中分离得到的水蛭素在临床上似不适用，原因在于其提取量的限制，价格昂贵，以及随给予如此大小的任何外来蛋白质而普遍产生的过敏反应。申请人已经发现水蛭素的一个特定片段可以代表，至少是部分代表其抗凝活性。这个片段已经化学合成，某些其类似物看来是结合于凝血酶的识别部位，而非是空间分离的酶解部位，合成肽的结合竟争性地抑制了纤维蛋白酶原和凝血酶识别部位结合，而这正是纤维蛋白酶生成及血凝形成的先决条件。本专利技术的肽具有明显的抗凝活性，其只结合于凝血酶的识别部位而不结合于酶解部位的特性在抗凝剂治疗中具有科学的吸引力和临床治疗的重要性。分子式的肽衍生物X-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-y于此X是氨基末端基团，可以为氢、1或2个含有1～6个C原子的烷基、1或2个含2～10个C原子的酰基、 酯基或叔-丁氧酰基。A1是一个键或含有1-11个任意氨基酸基团的肽。A2是苯丙氨酸，取代苯丙氨酸，β-(2-和3-噻吩基)丙氨酸，β-(2-和3-呋喃基)丙氨酸，β-(2-，3-和4-吡啶基)丙氨酸，β-(苯并噻吩-2-和3-)丙氨酸，β-(1-和2-萘基)丙氨酸，酪氨酸或色氨酸。A3谷氨酸或天门冬氨酸A4任意氨基酸或X1-X23中的任一基团。A5异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、己氨酸或苯丙氨酸。A6脯氨酸、羟脯氨酸、3，4-脱H脯氨酸，四氢噻唑-4-羧酸酯，N-甲基甘氨酸，N-甲基-苯基甘氨酸，D-丙氨酸，或X1-X23中的任一基团，A7一个键或任意氨基酸。A8任意氨基酸。A9是亲脂氨基酸，可以是酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、己氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、环己丙氨酸、和脯氨酸，或是含有至少一个如上亲脂氨基酸的二肽。A10是一个键或是含有1-5个任意氨基酸基团的肽段。y是羧基末端基团。其可以是OH、(C1-C6)烷氧基、氨基、单一或二-(C1-C4)烷氧基取代的氨基或 氨基。X1-X23如下 于此R7是H、烷基、卤素基团、OH、NH-CO(C1-C4)烷基，NH2，NR22R23，NH-CO-(CH2)mPh，(CH2)m-y，OCO-N(R15)2，O-烷基，O-(CH2)m-F1，(C1-C4)硫代烷基或S-(CH2)m-F1。y是Ph1，噻吩基、呋喃基、环烷基、吡啶基1-或2-Nap;Ph1苯基被(R13)p-任意取代Nap萘基被(R5)p-任意取代F1是Ph1或NapR8是烯丙基、卤素基团，-O-CO-N(R15)2，-O-(CH2)m-F1，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷基或S-(CH2)mF1，R9是(C1-C4)烷基，酮基或-(CH2)m-ph1;R10是卤素基团或y1-R16。R11，R111，和R12和R112是H或(C1-C4)烷基;或R111，R12和R112是H，R11是ph;R13是(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷基，Cl，Br，F，CF3，OH，苯基、苯氧基，硫代苯基或苯基甲基。R5是(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)硫代烷基、Cl，Br，F，CF3或OH，m是0-4。p是1-3，只有当R13或R5是Me，MeO，Cl，Br或F时，p大于1。R14是H，(C1-C4)烷基，ph，噻吩基，呋喃基，或吡啶基。R15是H或(C1-C4)烷基。y′是0或S。R16是(C1-C4)烷基或(CH2)m-ph1;或R16基团结合形成一个五元或六元环，其中一个或数个O原子可被(C1-C4)烷基或二-(1-4C)烷基任意取代。R17是H，(C1-C4)烷基、(C4-C8)环烷基或苯基。R18是H，(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或苯基。V是O-2。R19是(C1-C4)烷基或(CH2)r-苯基。R20是H、烷基、-(CH2)m-Z(当Z未被苯基取代时则否)，二氢-2-茚基，全氢化-2-茚基。R21是H，(C1-C4)烷基或(CH2)r-G。G是苯基，4-羟基，或3，4-二羟基苯基，OH，1H-吲哚-3-，1H-咪唑-4-，NH2，SH，S-烷基，胍基，或CoNH2;R22是(C1-C4)烷基、 基或苯乙基。R23是H(C1-C4)烷基， 基，或苯乙基。R6是H，(C1-C4)烷基， 基，二苯甲基，碱金属或碱土金属盐离子，-CH(R17)-O-COR18或(CH2)2SiMe3。条件是A4和A6之一或二者必须从X1-X23中选择，而且，A4和A6不能同时为脯氨酸。在本说明书中，使用下列通用氨基酸缩写Gly-甘氨酸Ala-丙氨酸Val-缬氨酸Leu-亮氨酸Ile-异亮氨酸Cha-环己丙氨酸Orn-鸟氨酸Pro-脯氨酸Phe-苯丙氨酸Trp-色氨酸Met-蛋氨酸Ser-丝氨酸Thr-苏氨酸Cys-半胱胺酸Tyr-酪氨酸Asn-天门冬酰胺Gln-谷酰胺Asp-天门冬氨酸Glu-谷氨酸Lys-赖氨酸Arg-精氨酸His-组氨酸Nle-己氨酸Hyp-羟脯氨酸Glt-戊二酰基Mal-马来酰基Npa-β-(2-萘基)-氨基丙酸3，4-dehydroPro-，3，4-脱氢脯氨酸Tyr(SO3H)-酪氨酸硫酸盐pgl-苯基甘氨酸NMePgl-N-甲基苯基甘氨酸Sar-N-甲基甘氨酸pSubPhe-对位取代苯丙氨酸SubPhe-邻、间或对位，单或二取代苯丙氨酸DAla-D-丙氨酸Ac-乙酰基Suc-琥珀酰基pClPhe-对-氯-苯丙氨酸pNO2Phe-对-硝基-苯丙氨酸Pip-L-2-呱啶酸Azd-L-氮杂环丁烷-2-羧酯Tig-L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酯Thz-L-四氢噻吩-4-羧酯烷基基团和烷氧基基团的烷基部分主要包括直链的，支链的和环状的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊烷基、仲戊烷基、环戊烷盐、己烷基、异己烷基、环己烷基和环戊烷基甲基。2到10个碳原子的酰基基团通常包括直链的，支链的，环状的，饱和的及不饱和的每个基团含有1或2个羰基部分的酰基基团。例如乙酰基、苯甲酰基、琥珀酰基、马来酰基及戊二酰基、卤素基团为氟、氯、溴、碘。这里所用的术语“任何氨基酸”包括天然存在的氨基酸，以及那些在多肽化学中制备天然存在的多肽类似物时通常所用的其它“非蛋白质”的α-氨基酸，天然存在的氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、天门冬酰胺、谷氨酸、谷酰胺、精氨酸、鸟氨酸及赖氨酸。“非蛋白”α-氨基酸的例子为正亮氨酸、正缬氨酸、别异亮氨酸、高精氨酸、硫脯氨酸、脱氢脯氨酸、羟脯氨酸(Hyp)，高丝氨酸、环己烷基氨基酸(Chg)，α-氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列分子式的肽衍生物，Ｘ—Ａ↓〔１〕—Ａ↓〔２〕—Ａ↓〔３〕—Ａ↓〔４〕—Ａ↓〔５〕—Ａ↓〔６〕—Ａ↓〔７〕—Ａ↓〔８〕—Ａ↓〔９〕—Ａ↓〔１０〕—Ｙ其中：Ｘ：为氢、一或二个含有１—６个碳原子的烷基，或是：一或二个含２—１０个碳原子 的酰基。Ａ↓〔１〕：为键或含有１—１１个任何氨基酸基团的肽段。Ａ↓〔２〕：为苯丙氨酸、取代苯丙氨酸，β－（２－和３－噻吩基）丙氨酸，β－（２－和３－呋喃基）丙氨酸，β－（２，３－和４－吡啶基）丙氨酸，β－（苯并噻吩－２－和３－）丙氨 酸，β－（１－和２－萘基）丙氨酸，酪氨酸或色氨酸。Ａ↓〔３〕：为谷氨酸或天门冬氨酸Ａ↓〔４〕：为任意氨基酸或Ｘ１—Ｃ２３中任一基团。Ａ↓〔５〕：为异亮氨基酸、缬氨酸、亮氨酸、己氨酸或苯丙氨酸。Ａ↓〔６〕：为脯氨酸，羟脯氨酸， ３，４—脱氢脯氨酸，四氢＊唑—４—羧酸酯，Ｎ—甲基甘氨酸，Ｎ—甲基—苯基甘氨酸，Ｄ—丙氨酸，或Ｘ１—Ｘ２３中任一基团Ａ↓〔７〕：任意氨基酸Ａ↓〔８〕：任意氨基酸Ａ↓〔９〕：亲脂氨基酸，可以是酪氨酸，色氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸，己氨 酸，异亮氨酸，缬氨酸，环己丙氨酸，及脯氨酸，或含有至少１个上述亲脂氨基酸的二肽。Ａ↓〔１０〕：一个键或是含有１—５个任意氨基酸基团的肽段。Ｙ：一羧基末端基团，其可以是：ＯＨ，（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔６〕）烷氧基，氨基，单一或—二（Ｃ↓〔 １〕—Ｃ↓〔４〕）烷基取代氨基Ｘ１—Ｘ２３如下：＊＊＊（Ｘ－１）＊＊＊（Ｘ－２）＊＊＊（Ｘ－３）＊＊＊（Ｘ－４）＊＊＊（Ｘ－５）＊＊＊（Ｘ－６）＊＊＊（Ｘ－７）＊＊＊（Ｘ－８）＊＊＊（Ｘ－９）＊＊＊（Ｘ－１０）＊＊＊（Ｘ－１１）＊＊＊（ Ｘ－１２）＊＊＊（Ｘ－１３）＊＊＊（Ｘ－１４）＊＊＊（Ｘ－１５）＊＊＊（Ｘ－１６）＊＊＊（Ｘ－１７）＊＊＊（Ｘ－１８）＊＊＊（Ｘ－１９）＊＊＊（Ｘ－２０）＊＊＊（Ｘ－２１）＊＊＊（Ｘ－２２）＊＊＊（Ｘ－２３）其中：Ｒ↓〔７〕：为Ｈ、烷基 、卤素、ＯＨ、ＮＨ—ＣＯ—（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔４〕）烷基，ＮＨ↓〔２〕，ＮＲ↓〔２２〕Ｒ↓〔２３〕，ＮＨ—ＣＯ—（ＣＨ↓〔２〕）↓〔ｍ〕ｐｈ，（ＣＨ↓〔２〕）↓〔ｍ〕—Ｙ，ＯＣＯ—Ｎ（Ｒ↓〔１５〕）↓〔２〕，Ｏ—烷基Ｏ—（ＣＨ↓〔２〕）↓〔ｍ〕—Ｆ′，（Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔４〕硫代烷基，或Ｓ—（ＣＨ↓〔２〕）↓〔ｍ〕—Ｆ′；Ｙ：为ｐｈ′，噻吩基，呋喃基，环烷基，吡啶...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰里奥纳德克斯登安斯基，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]