本发明专利技术涉及下面通式的化合物，式中各基＆团的定义详见说明书；它们的适于药用的盐，所述化合物为血管紧张肽转化酶抑制剂。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请是1990年12月21日提出的美国专利申请序列号633，572的部分继续。本专利技术的化合物是血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂。ACE是催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ的肽基二肽酶。血管紧张素Ⅱ是强有力的后叶加压素，后者通过肾上腺皮质也刺激醛甾酮的分泌。抑制ACE使得血管紧张素Ⅱ的水平降低，从而抑制了后叶加压素，以及由此而引起的高血压和醛甾酮过多症。已知ACE的抑制可用于治疗处于高血压和慢性充血性心力衰竭的患者(见于Villiam W.Douglas，“polype-ptides-Angiotenism，plasma kinins，and others”，chapter 27，in Goodman and Gillman′s The pharmacological Basis of Therapeetics，The edition，1985，pp.652-3，Macmillan Publishing Co.，New York〕。另外，还揭示了ACE抑制剂可用于治疗识别紊乳〔德国专利申请号3901-291-A，1989年8月3日发表〕。一些三环化合物，例如Flynn等〔J.Amer.Chem.Soc..)〕和Flynn及Beight〔欧洲专利申请公开0249223A2，1987年12月16日发表〕描述的三环化合物已知是ACE抑制剂。本专利技术的三环化合物因结构中芳环部分含有一个氨基或硝基而不同于他们的ACE三环抑制剂。已经发现，本专利技术的氨基或硝基取代的化合物与其它结构类似的ACE抑制剂相比，活性持续时间出乎预料地长。本专利技术提供了通式(1)的新化合物及其药用盐，其中A 为亚甲基、氧、硫或N-B，其中B为R1或COR2，其中R1为氢、含1至4个碳原子的烷基、或Ar-Z-基，其中Ar为芳基，Z为含0至4个碳原子的烷基，R2为-CF3，含1至10个碳原子的烷基或Ar-Z基;R为氢或含1至4个碳原子的烷基;X和Y各自独立为氢、硝基或氨基，前提是X和Y不能同时为氢。本专利技术还提供了用ACE抑制剂治疗需要这类抑制剂的患者的方法，包括给所说的患者服用通式(1)化合物的有效量ACE抑制剂。另外，本专利技术提供了一种组合物，该组合物包含可测定量的通式(1)的化合物与一惰性载体混合或缔合。本专利技术还提供了包含有效的免疫抑制量的通式(1)化合物与一种或多种可药用的载体或赋型剂混合或缔合的药物制剂。这里使用的“C1-C4烷基”指含1至4个碳原子的饱和直链或歧链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基及类似的基团。“C1-C10烷基”指含1至10碳原子的饱和直链或歧链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基及类似的基。“卤素”或“X”指氯、溴或碘原子。这里使用的“Ar-Z-”指其中Ar为-芳基、Z为C0-C4烷基的基团。芳基指未取代的苯基或萘基，或由1至3个取代基取代的苯基或萘基，取代基选自亚甲基二氧基、羟基、C0-C4烷氧基、氟和氯。“C0-C4烷基”指含0至4个碳原子的饱和直链或歧链烃基，包括一个键、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、及类似的基团。特别包括在“Ar-Z-”范围的是苯基、萘基、苯甲基或苄基、苯乙基、对甲氧苄基、对氟苄基、和对氯苄基。其中R为氢的通式(1)的化合物可以采用广为人知的操作和技术进行制备，并使用工艺中的一种普通技术进行评价。制备这些化合物的一般合成路线用路线A表示，只要不另作说明，其中所有的取代基都按前面定义。路线A 路线A提供了制备其中R为氢的通式(1)化合物的一般合成路线。在步骤a中，结构(1)的合适的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物进行硝化，得到对应于9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物，结构(2)，的混合物。例如结构(1)的适宜的邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物与过量的硝化试剂反应，例如四氟硼酸硝鎓。典型情况是一反应物在二氯甲烷一类的适宜的有机溶剂中反应。反应温度范围是-60℃至10℃，搅拌时间是10至50小时。结构(2)的9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物通过工艺中已知的萃取方法从反应混合物中回收。它们可以用硅胶层析分离。在步骤6中，结构(2)的9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物各自进行酯化，分别得到对应的9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(3)。例如，9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸化合物，结构(2)，各自与等摩尔的二苯甲基化试剂反应，例如二苯基重氮甲烷。典型情况是，反应物在适宜的有机溶剂例如二氯甲烷中反应。室温搅拌1至10天。蒸去溶剂后，即分别得到对应的9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(3)。它们可以用硅胶层析纯制。在步骤c中，9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺基保护的氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(3)，各自脱去邻苯二甲酰亚胺基保护基，分别得到对应的9-硝基和11-硝基/氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(4)。例如，9-硝基和11-硝基/邻苯二甲酰亚胺保护的氨基/羧酸的二苯甲酯化物，结构(3)，分别与一水合肼反应。典型情况是，反应在质子性有机溶剂，例如甲醇中进行。室温搅拌5至24小时。蒸去溶剂，再溶于氯仿，滤去邻苯二甲酰肼，减压蒸去氯仿，分别得对应的9-硝基和11-硝基/氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(4)。在步骤d中，9-硝基和11-硝基/氨基/羧酸二苯甲基酯化物，结构(4)中的氨基分别用(R)-2-三氟甲磺酰基-4-苯基丁酸的二苯甲基酯，结构(5)进行烷基化，分别得到对应的9-硝基和11-硝基/〔1-(羰二苯甲氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(6)。例如，9-硝基和11-硝基/氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(4)，与过量的(R)一三氟甲磺酰基-4-苯基丁酸的二苯甲基酯，结构(5)以及过量的非亲核性强碱，例如质子海绵(proton sponge)反应。典型情况是，反应在适宜的有机溶剂，例如二氯甲烷中进行。室温搅拌10至30小时。反应物经硅胶层析纯制，分别得到对应的9-硝基和11-硝基/〔1-(羰二苯甲氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(6)。在步骤e1中，9-硝基和11-硝基/〔1-(羰二苯甲氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸的二苯甲基酯化物，结构(6)中的二苯甲酯功能基各自水解，分别得到对应的9-硝基和11-硝基/〔1-(羧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸，结构(7)化合物。例如，9-硝基和11-硝基/〔1-羰二苯甲氧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸的二苯基甲酯化物，结构(6)，分别与过量的酸，例如三氟乙酸反应。典型情况是，反应在适宜的有机溶剂，例如二氯甲烷中进行。室温搅拌1至24小时。反应物蒸去溶剂，研磨除去非极性副产物，然后用反相HPLC纯化，分别得对应的9-硝基和11-硝基/〔1-(羧基)-3-苯基〕丙基氨基/羧酸化合物，结构(7)。在步骤e本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备下面通式的化合物及其药用盐的方法，其中Ａ＊＊＊为亚甲基、氧、硫或Ｎ－Ｂ，其中Ｂ为Ｒ或ＣＯＲ，其中Ｒ为Ｃ－Ｃ烷基或Ａｒ－Ｚ基，其中Ａｒ为芳基，Ｚ为Ｃ－Ｃ烷基，Ｒ为－ＣＦ、Ｃ－Ｃ烷基或Ａｒ－Ｚ基；Ｒ为氢；Ｘ和Ｙ各自独立为氢或硝基，前 提是Ｘ和Ｙ不同时为氢；该方法包括把通式如下的化合物，其中ｐｈ为苯基，与＊＊＊酸或还原剂反应。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：加A弗林，度W北夫特，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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