本发明专利技术公开了一种制备7‑羟基‑2‑喹诺酮的方法，涉及药物合成工艺技术领域，该方法将7‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮原料加到无机碱溶液中，加热升温至反应温度，反应温度为40‑80℃，经活性二氧化锰氧化，至反应终点后从生成液中分离出7‑羟基‑2喹诺酮，即得制品。本发明专利技术具有反应路线短、工艺简单，原料易得，产品收率达60%以上，产品成本降低20‑30%，适合产业化应用的特点。
A method for preparing 7 hydroxyl 2 Quinolone
The invention discloses a preparation method of 2 hydroxy 7 quinolone, relates to the field of medicine synthesis technology, this method will be 7 3,4 hydrogen two hydroxy 2 (1H) quinolinone ingredients to the inorganic alkali solution, heating to the reaction temperature, the reaction temperature is 40 DEG C 80 the activity of manganese dioxide, oxidation, reaction to generate liquid from the end point after separating 7 hydroxyl 2 quinolone, namely products. The invention has the advantages of short reaction route, simple process, easily available raw materials, product yield is more than 60%, reducing the cost of products is 20 30%, suitable for industrial application.
【技术实现步骤摘要】
一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法
本专利技术涉及药物合成工艺
，特别是涉及一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法。
技术介绍
依匹哌唑(brexpiprazole)是大家制药和灵北制药公司共同研发的首个多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物,于2015年7月10日在美国上市。用于治疗成人精神分裂症,以及与抗抑郁药联合用于治疗成人重度抑郁。7-羟基-2-喹诺酮是制备依匹哌唑的一种重要中间体。有关制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，据公开的文献报道的有：1.以丙酮和丙烯酸乙酯为原料，关环生成3-(2,4-二氧-环己基)-丙酸乙酯，后经上保护、胺酯交换、关环得到7-羟基-2-喹诺酮（MolecularDiversity,2016，20(1),29-40），合成路线如下：2.采用肉桂酸为原料，经酰氯化、酰胺化、关环（OrganicLetters,2016，18(6),1338-1341）。上述的各方法反应路线长、工艺复杂且副反应较多纯化存在困难，产品成本较高，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，解决现有合成路线长、工艺复杂、副反应较多的问题，具有反应路线短、工艺简单，原料易得，产品收率高，产品成本低，适合产业化应用的特点。为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是：一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其结构式为：其特征在于：将7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮原料加到无机碱溶液中，加热升温至反应温度，反应温度为40-80℃，经活性二氧化锰氧化得到7-羟基-2-喹诺酮，反应式为：至反应终点后从生成液中分离出7-羟基-2喹诺酮，即得制品。优选地，反应温度为60-70℃。优选地，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠中的一种，优选氢氧化钠。优选地，7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与无机碱的摩尔比为1:1-1:5，最佳摩尔比为1：2.5。优选地，7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与活性二氧化锰的摩尔比为1:3-1:6，最佳摩尔比为1:4.5。优选地，所述的分离方法为：过滤，脱色，调pH，过滤，烘干，即得到7-羟基-2-喹诺酮。优选地，所述的分离方法为：a、反应完毕后，反应体系降温至30-40℃，过滤，采用8%无机碱溶液洗涤滤饼；b、滤液中加入原料10wt%的活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；c、脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；d、然后过滤，得到产品滤饼，采用水淋洗产品滤饼，将得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到7-羟基-2-喹诺酮。采用上述技术方案所产生的有益效果在于：反应路线短、工艺简单，原料易得，产品收率达60%以上，产品成本降低20-30%，适合产业化应用。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。实施例1500mL三口瓶中加入240mL水，36.8g氢氧化钠，搅拌溶解完全后加入30g7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，搅拌均匀；升温至50-60℃，然后分批加入活性二氧化锰96g（每5分钟加入8-10g），保持反应温度在50-60℃条件下反应7-8h；TLC鉴别反应终点（展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比20:1），反应完毕后将体系降温至30-40℃，过滤，滤饼用50mL8%氢氧化钠溶液洗涤；将滤液合并转移至三口瓶，加入3g活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；将脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；然后过滤，得到产品滤饼，采用50mL水淋洗产品滤饼，得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到7-羟基-2-喹诺酮18.0g，其收率为61%。1HNMR(DMSO-d6)δ:6.19(d,J=9.3Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=9.3Hz，1H),10.08(s,1H),11.48(s,1H)实施例2500mL三口瓶中加入240mL水，18.4g氢氧化钠，搅拌溶解完全后加入30g7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，搅拌均匀；升温至50-60℃，分批加入活性二氧化锰48g（每5分钟加入8-10g），保持反应温度在50-60℃条件下反应12-13h；TLC鉴别反应终点（展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比20:1），反应完毕后将体系降温至30-40℃，过滤，滤饼用50mL8%氢氧化钠溶液洗涤；将滤液合并转移至三口瓶，加入3g活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；将脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；然后过滤，得到产品滤饼，采用50mL水淋洗产品滤饼，得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到得7-羟基-2-喹诺酮18.3g，其收率为61.0%。1HNMR(DMSO-d6)δ:6.19(d,J=9.3Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=9.3Hz，1H),10.08(s,1H),11.48(s,1H)实施例3500mL三口瓶中加入240mL水，25.7g氢氧化钠，搅拌溶解完全后加入30g7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，搅拌均匀；升温至60-70℃，分批加入活性二氧化锰72g（每5分钟加入8-10g），保持反应温度在60-70℃条件下反应7-8h；TLC鉴别反应终点（展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比20:1），反应完毕后将体系降温至30-40℃，过滤，滤饼用50mL8%氢氧化钠溶液洗涤；将滤液合并转移至三口瓶，加入3g活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；将脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；然后过滤，得到产品滤饼，采用50mL水淋洗产品滤饼，得到的滤饼在40-50℃下烘干，即得到得7-羟基-2-喹诺酮18.6g，其收率为63%。1HNMR(DMSO-d6)δ:6.19(d,J=9.3Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=9.3Hz，1H),10.08(s,1H),11.48(s,1H)实施例4500mL三口瓶中加入240mL水，18.4g氢氧化钠，搅拌溶解完全后加入30g7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，搅拌均匀；升温至60-70℃，分批加入活性二氧化锰72g（每5分钟加入8-10g），保持反应温度在60-70℃条件下反应7-8h；TLC鉴别反应终点（展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比20:1），反应完毕后将体系降温至30-40℃，过滤，滤饼用50mL8%氢氧化钠溶液洗涤；将滤液合并转移至三口瓶，加入3g活性炭，升温至60-70℃，搅拌1-2h，进行脱色处理；将脱色处理后的溶液进行过滤，通过浓盐酸将滤液的pH调到2-3；然后过滤，得到产品滤饼，采用50mL水淋洗产品滤饼，得到的滤饼于40-50℃烘干，即得到得7-羟基-2-喹诺酮19.5g，其收率为66%。1HNMR(DMSO-d6)δ:6.19(d,J=9.3Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备7‑羟基‑2‑喹诺酮的方法，7‑羟基‑2‑喹诺酮的结构式为：
【技术特征摘要】
1.一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，7-羟基-2-喹诺酮的结构式为：其特征在于：将7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮原料加到无机碱溶液中，加热升温至反应温度，反应温度为40-80℃，经活性二氧化锰氧化得到7-羟基-2-喹诺酮，反应式为：至反应终点后从生成液中分离出7-羟基-2喹诺酮，即得制品。2.根据权利要求１所述的一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其特征在于反应温度为60-70℃。3.根据权利要求１所述的一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其特征在于所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠中的一种，优选氢氧化钠。4.根据权利要求１所述的一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法，其特征在于7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与无机碱的摩尔比为1:1-1:5，最佳摩尔比为1：2.5。5.根据权利要求１所...
【专利技术属性】
技术研发人员：于淑玲，刘劲松，张少平，王平，王伟，佟建强，
申请(专利权)人：沧州那瑞化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13
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