一种马来酸茚达特罗的微粉化方法及其应用技术

本发明专利技术提供了一种马来酸茚达特罗微粉化的方法，其特征在于，所述方法包括：1)将马来酸茚达特罗分散在水中，得到均匀的马来酸茚达特罗水悬液；2)对步骤1)得到的马来酸茚达特罗水悬液进行微粉化，使水悬液中马来酸茚达特罗的粒径在0.5～5μm范围内，得到微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液；优选地，利用搅拌式珠磨法进行微粉化；3)将步骤2)得到的微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液进行冷冻干燥，得到适宜粒度范围的粉末。本发明专利技术的方法可有限避免药物受热分解,药物回收率高，环境污染小。

Micronized method of maleic acid Datlow and its application

The present invention provides a method of maleic acid indene Datlow micronized, characterized in that the method comprises the following steps: 1) the indene maleic acid Datlow dispersed in water to obtain uniform indene maleic acid dart Luo water suspension; 2) to step 1) the indene maleic acid aqueous suspension of Luo Sadat micronization, the water suspension of maleic acid indene Datlow particle size in the range of 0.5 ~ 5 m, obtained micronized maleic acid indene Datlow aqueous suspension; preferably, using stirred bead milling method of micronization; 3) step 2) obtained micronized indene maleic acid Datlow water suspension was freeze drying, obtains the optimum particle size range of powder. The method of the invention can be limited to avoid the thermal decomposition of the medicine, the recovery rate of the medicine is high, and the environmental pollution is small.

【技术实现步骤摘要】
一种马来酸茚达特罗的微粉化方法及其应用
本专利技术属于生物医药领域。具体而言，本专利技术涉及一种马来酸茚达特罗的微粉化方法。
技术介绍
成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种重要的慢性呼吸系统疾病，患病人数多，病死率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。由于其缓慢进行性发展，严重影响患者的劳动能力和生活质量。COPD目前居全球死亡原因的第4位，世界银行/世界卫生组织公布，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位。在我国，COPD同样是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸系统疾病。近期对我国7个地区20,245成年人群进行调查，COPD患病率占40岁以上人群的8.2％，其患病率之高十分惊人。COPD患者在急性发作期过后，临床症状虽有所缓解，但其肺功能仍在继续恶化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，经常反复发作，而逐渐产生各种心肺并发症。茚达特罗为支气管舒张剂，属于长效吸入β2受体激动剂(LABA)类，适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特点。马来酸茚达特罗的结构式如下：茚达特罗由瑞士诺华公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市，其中马来酸茚达特罗粉雾剂2009年在欧洲上市(规格为150μg及300μg)；2011年在美国上市(规格为75μg)，商品名为Arcapta；同年在日本上市(规格为150μg)；2012年6月经国家药监局批准在华上市(规格为150μg)，商品名为是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。临床试验结果表明：茚达特罗每天服用一次可以使支气管舒张达24h以上，与沙美特罗(LABA类早期药物)相比，其可显著改善中、重度COPD患者的主要临床评价指标，同时安全性和耐受性良好；与噻托溴胺(LAMA类药物)相比，茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当，在缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。干粉吸入制剂对活性成分平均粒径有严格要求。根据呼吸道生理结构，为使经呼吸道吸入的药物有效的分布或沉积在治疗部位，药物的粒度要严格控制，通常在7μm以下，粒度过大(大于10μm)或过小(小于0.5μm)可能会使药物不能有效沉积，疗效降低。对于吸入型粉雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。目前，活性成分可以通过气流粉碎、高速研磨、球磨机或喷雾(冷冻)干燥等中的一种或几种粉碎方法相结合。申请号为CN102858320A的中国专利申请公开了一种制备吸入用干粉制剂的载体颗粒的方法，该方法采用气流粉碎，将赋形剂和添加物进行共粉碎。申请号为CN103347501A的中国专利申请公开了一种制备干粉制剂的方法。该方法采用喷雾干燥法对原料药进行微粉化，制备用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病的包含二或多种活性成分的颗粒。药物一旦成为微粉，其比表面积会增加，表面电子结构及晶体结构也会相应发生显著变化，产生块状或粗粉药物所不具有的表面效应、小尺寸效应和量子效应，同时药物粉末的吸附性、表面电荷及表面粘着力也会发生显著变化。如上述专利申请所述的现有技术多采用气流粉碎及喷雾干燥法对茚达特罗原药进行微粉化处理。茚达特罗药理作用强，仅75μg即可产生药理作用。采用气流粉碎及喷雾干燥法进行微粉化时，会产生大量热量，可能会导致药物的晶型转变，对药物的稳定性也会造成影响。同时，粉碎后的药物粉末吸附性极具增强，会大量粘附在容器表面，导致药物收率降低。上述两种微粉化方法，均没有有效的回收装置，粉碎后的药物粉末悬浮在空气中，也会造成环境污染，对操作者的身体健康造成危害。
技术实现思路
考虑到茚达特罗的理化性质及粉雾剂的剂型特点，为了克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种结合湿磨法和冷冻干燥工艺对马来酸茚达特罗进行微粉化的方法。对于粉雾剂而言，药物的粒径大小及外观光滑程度，直接影响药物与乳糖的分离能力，进而影响药物在肺部的有效沉积量。因此，必须保证药物在粉碎的过程中，其表面光滑程度不受影响，且粉碎后的药物粒径需要在适当的粒度范围且分布均匀。本专利技术就研究发现，与其他微粉化方法相比，湿磨法不仅研磨效率高，而且在研磨过程中，不破坏药物粒子的外部光滑程度，粉碎后粒子外观完整，且粒度大小可控。而冷冻干燥工艺可以有效除去药物中的残留水分，冻干后的药物粉末质地疏松，分散性好，更利于在使用过程中，实现药物与乳糖的有效分离。因此，本研究采用湿磨法和冷冻干燥工艺对药物进行微粉化处理，可以满足粉雾剂对原料药的处理要求，相对于其他微粉化方法。一种马来酸茚达特罗微粉化的方法，其特征在于，所述方法包括：1)将马来酸茚达特罗分散在水中，得到均匀的马来酸茚达特罗水悬液；2)对步骤1)得到的马来酸茚达特罗水悬液进行微粉化，使水悬液中马来酸茚达特罗的粒径在0.5～5μm范围内，得到微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液；优选地，利用搅拌式珠磨法进行微粉化；3)将步骤2)得到的微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液进行冷冻干燥，得到适宜粒度范围的粉末。优选地，步骤1)中所述马来酸茚达特罗水悬液中马来酸茚达特罗的浓度为1g～50g/L；优选为5～20g/L。优选地，步骤1)中是通过搅拌和/或超声处理使所述马来酸茚达特罗在水中分散均匀的；优选地，以60～100HZ的功率超声处理5～10min。优选地，步骤2)中所述搅拌式珠磨法所使用的球磨机的研磨珠的D50值为0.6mm，所述球磨机的转速为1000～3000rpm；优选地，所述球磨机的转速为1500～2000rpm，循环周期为1～3次。在根据本专利技术的一个实施方案中，步骤3)所述的冷冻干燥是通过包括下述步骤的方法实现的：a)将步骤2)得到的微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液置入冷肼中，以-40～-30℃的温度预冻；b)升华干燥20～40小时；c)解析干燥2～6小时，即得到干燥的微粉化的马来酸茚达特罗。在根据本专利技术的一个实施方案中，所述步骤a)中，所述微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液的药液高度是盛放所述微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液的容器高度的1/4～1/3。在根据本专利技术的一个实施方案中，所述升华干燥是按照以下程序进行的：首先在-30℃处理240分钟，然后以-25℃处理200分钟，再接着以-10℃处理120分钟，最后以-5℃处理240分钟完成升华干燥。在根据本专利技术的一个实施方案中，所述解析干燥是按照以下程序进行的：首先在0℃处理360分钟，然后在10℃处理300分钟，再接着在15℃处理240分钟，最后温度降至-121℃完成解析干燥。本专利技术进一步提供了根据上述的方法制备的微粉化的马来酸茚达特罗在制备粉雾剂中的应用。优选地，所述粉雾剂中还包括药学上可接受的辅料。本专利技术采用湿磨法对茚达特罗原料药微粉化处理。先将药粉分散在适宜的溶媒中，将得到的悬液在碾磨介质的存在下进行湿磨。在设备启动过程中，利用转轴的高速旋转，带动碾磨介质的旋转，药物颗粒与碾磨介质的相互作用产生足够的能量将药物晶体转化成微粉。由于该方法，在微粉化过程中，药物始终分散在溶媒中，在容器内部的残留量少，因此，药物回收率高，环境污染小。本专利技术进一步采用了冷冻干燥得到微粉化的茚达特罗药物。冷冻干燥是将含有大量水分的药物，预先进行降温冻结成固体，然后在低温低压条件下，使水蒸气直接从固体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种马来酸茚达特罗微粉化的方法，其特征在于，所述方法包括：1)将马来酸茚达特罗分散在水中，得到均匀的马来酸茚达特罗水悬液；2)对步骤1)得到的马来酸茚达特罗水悬液进行微粉化，使水悬液中马来酸茚达特罗的粒径在0.5～5μm范围内，得到微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液；优选地，利用搅拌式珠磨法进行微粉化；3)将步骤2)得到的微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液进行冷冻干燥，得到适宜粒度范围的粉末。

【技术特征摘要】
1.一种马来酸茚达特罗微粉化的方法，其特征在于，所述方法包括：1)将马来酸茚达特罗分散在水中，得到均匀的马来酸茚达特罗水悬液；2)对步骤1)得到的马来酸茚达特罗水悬液进行微粉化，使水悬液中马来酸茚达特罗的粒径在0.5～5μm范围内，得到微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液；优选地，利用搅拌式珠磨法进行微粉化；3)将步骤2)得到的微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液进行冷冻干燥，得到适宜粒度范围的粉末。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述马来酸茚达特罗水悬液中马来酸茚达特罗的浓度为1g～50g/L；优选为5～20g/L。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中是通过搅拌和/或超声处理使所述马来酸茚达特罗在水中分散均匀的；优选地，以60～100HZ的功率超声处理5～10min。4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述搅拌式珠磨法所使用的球磨机的研磨珠的D50值为0.6mm，所述球磨机的转速为1000～3000rpm；优选地，所述球磨机的转速为1500～2000rpm，循环周期为1～3次。5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵家欣，霍扬扬，赵美荣，雷云，
申请(专利权)人：北京九和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11