吡咯并苯并二氮杂卓制造技术

一种具有式(I)的化合物，其中：R

PVP two

A compound with formula (I) in which: R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并苯并二氮杂卓
本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂(吡咯并苯并二氮杂卓，PBD)，特别是吡咯并苯并二氮杂二聚体，该二聚体具有一个单体单元，其具有C2-C3双键和在C2位置处的芳基，和第二单体单元，其具有C2-C3双键和在C2位置处的取代的亚丙基，以及它们包括在目标结合物(conjugate)中。
技术介绍
一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)能够识别和结合于DNA的特定序列；优选的序列是PuGPu。于1965年发现第一PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素(anthramycin)(Leimgruber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。其后，已报道许多自然存在的PBD，并且针对各种类似物已开发许多合成途径(Thurston,etal.,Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.andThurston,D.E.,Chem.Rev.2011111(4),2815-2864)。家族成员包括abbeymycin(Hochlowski,etal.,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、奇卡霉素(chicamycin)(Konishi,etal.,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston,etal.,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose,etal.,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(mazethramycin)(Kuminoto,etal.,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新丝拉霉素(neothramycin)A和B(Takeuchi,etal.,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa,etal.,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、prothracarcin(Shimizu,etal,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；LangleyandThurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(sibanomicin)(DC-102)(Hara,etal.,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh,etal.,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯里亚霉素(sibiromycin)(Leber,etal.,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))和托马霉素(tomamycin)(Arima,etal.,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD为以下一般结构：它们的区别在于取代基的数量、类型和位置，在于它们的芳族A环和吡咯并C环两者，以及在于C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置(其是负责使DNA烷基化的亲电中心)处存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(carbinolamine)(NH-CH(OH))或甲醇胺甲醚(NH-CH(OMe))。所有已知的天然产物在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环到A环观察时，该构型向它们提供右手扭转(right-handedtwist)。这给予它们用于与B型DNA的小沟的等螺旋性(isohelicity)的适当的三维形状，获得在结合位点处的滑动配合(Kohn,InAntibioticsIII.Springer-Verlag,NewYork,pp.3-11(1975)；HurleyandNeedham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们可以干扰DNA加工，因此它们可用作抗肿瘤剂。先前已公开可以经由柔性亚烷基接头通过它们的C8/C’-羟基官能团将两个PBD单元连接在一起来增强这些分子的生物活性(Bose,D.S.,etal.,J.Am.Chem.Soc.,114,4939-4941(1992)；Thurston,D.E.,etal.,J.Org.Chem.,61,8141-8147(1996))。PBD二聚体被认为形成序列选择性DNA损伤如回文的5’-Pu-GATC-Py-3’链间交联(Smellie,M.,etal.,Biochemistry,42,8232-8239(2003)；Martin,C.,etal.,Biochemistry,44,4135-4147)，其被认为主要负责它们的生物活性。PBD二聚体的一个实例，SG2000(SJG-136)：最近已进入在肿瘤学领域中的II期临床试验(Gregson,S.,etal.,J.Med.Chem.,44,737-748(2001)；Alley,M.C.,etal.,CancerResearch,64,6700-6706(2004)；Hartley,J.A.,etal.,CancerResearch,64,6693-6699(2004))。最近，在WO2005/085251中，本专利技术人已先前公开了带有C2芳基取代基的二聚体PBD化合物，如SG2202(ZC-207)：以及在WO2006/111759中，公开了上述PBD化合物的亚硫酸氢盐，例如SG2285(ZC-423)：已表明这些化合物是非常有用的细胞毒性剂(Howard,P.W.,etal.,Bioorg.Med.Chem.(2009),19(22),6463-6466,doi:10.1016/j.bmcl.2009.09.012)。由于这些高度有效的化合物在交联DNA中的作用方式，已对称性地制备这些分子。这提供了直接的合成：通过同时构建具有已形成的二聚体键的PBD部分，或通过使已经构建的PBD部分与二聚体连接基团反应。WO2010/043880公开了非对称的二聚体PBD化合物，其在每个单体的C2位置处带有芳基，其中这些芳基之一带有取代基，其被设计用来提供用于将化合物连接至另一部分的锚定物。共同未决的国际申请PCT/US2011/032664(2011年4月15日提交)，公开为WO2011/130613，公开了在目标结合物中包括这些PBD二聚体化合物。共同未决的国际申请PCT/US2011/032668(2011年4月15日提交)，公开为WO2011/130616，公开了非对称的二聚体PBD化合物，该化合物在一个单体的C2位置处带有芳基，上述单体带有取代基，其被设计用来提供用于将化合物连接至另一部分的锚定物，另一个单体在C2位置处带有非芳族基团。还公开了在目标结合物中包括这些化合物。
技术实现思路
本专利技术人已进一步开发了非对称的二聚体PBD化合物，用于包括在目标结合物中，从而无需带有锚定物的芳基。在本专利技术中，带有被设计用来提供用于将化合物连接至另一部分的锚定物的取代基的C2基团是亚丙基。这些化合物可以更容易合成在以下方面具有优点：它们的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.14 US 61/547,1981.一种具有式I的化合物：其中：X是NHRN，其中RN选自由H和C1-4烷基组成的组；RC1、RC2和RC3独立地选自H和未取代的C1-2烷基；R12选自由以下组成的组：(ia)C5-10芳基，由一个或多个取代基可选取代，所述取代基选自包括以下的组：卤素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基；(ib)C1-5饱和脂族烷基；(ic)C3-6饱和环烷基；(id)其中R21、R22和R23各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基和环丙基，其中在R12基团中碳原子的总数不大于5；(ie)其中R25a和R25b中的一个是H而另一个选自苯基，所述苯基是由选自卤基、甲基、甲氧基的基团可选取代的；吡啶基；和苯硫基；以及(if)其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3链烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基是由选自卤基、甲基、甲氧基的基团可选取代的；吡啶基；和苯硫基；R6、R6’、R9和R9’是H；R7是C1-4烷氧基或OCH2Ph；(a)R10是H，并且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；或(b)R10和R11在它们所结合的氮和碳原子之间形成氮-碳双键；或(c)R10是H并且R11是SOzM，其中z是2或3并且M是单价药用阳离子；R″是C3-7亚烷基；Y和Y’是O；R7’选自与R7相同的基团，并且R10’和R11’分别与R10和R11相同，其中如果R11和R11’是SOzM，那么M可以表示二价药用阳离子。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R7选自OCH3和OCH2Ph。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，RC1、RC2和RC3独立地选自H和甲基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中，RC1、RC2和RC3都为H。5.根据权利要求3所述的化合物，其中，RC1、RC2和RC3都是甲基。6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，X是NH2。7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R12是C5-7芳基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R12是苯基，由一个或多个取代基可选取代，所述取代基选自：卤素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基。9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R12是C8-10芳基，由一个或多个取代基可选取代，所述取代基选自：卤素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基。10.根据权利要求7所述的化合物，其中，R12带有一至三个取代基。11.根据权利要求7所述的化合物，其中，R12是C5-7芳基，由一个或多个取代基可选取代，所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基。12.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R12是C1-5饱和脂族烷基。13.根据权利要求12所述的化合物，其中，R12是甲基、乙基或丙基。14.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R12是C3-6饱和环烷基。15.根据权利要求14所述的化合物，其中，R12是环丙基。16.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R12是下式的基团：17.根据权利要求16所述的化合物，其中，在R12基团中碳原子的总数不大于4。18.根据权利要求17所述的化合物，其中，在R12基团中碳原子的总数不大于3。19.根据权利要求16所述的化合物，其中，R21、R22和R23中的一个是H，而其他两个基团选自H、C1-3饱...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·威尔逊·霍华德，阿诺·蒂贝尔吉恩，斯科特·杰弗里，帕特里克·伯克，
申请(专利权)人：麦迪穆有限责任公司，西雅图基因公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB