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一种多取代的吲哚‑2‑酮类化合物的制备方法技术

技术编号:14952194 阅读:189 留言:0更新日期:2017-04-02 04:52
本发明专利技术公开一种多取代的吲哚‑2‑酮类化合物的制备方法,通过自由基引发剂和氧化剂的作用,氮芳基丙烯酰胺与脂肪醛脱羰形成的烷基自由基发生加成‑串联反应,得到目标产物。本发明专利技术中所使用的原料氮芳基丙烯酰胺极易大量制备且室温下稳定易保存,其次,醛种类多样且价廉易得,通过自由基历程将其转化为烷基自由基,并将其运用于不饱和多重键的脱羰‑加成反应,将建立一种全新、经济、环境友好的碳碳键的构筑方法;没有使用任何金属催化剂,环境友好;反应条件较温和,产率比较高,产物易分离纯化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种类似吲哚类化合物,特别是涉及一种多取代的吲哚-2-酮类化合物的制备方法。
技术介绍
吲哚酮类化合物用途广泛,是现代有机合成中不可或缺的中间体,更是许多功能材料或医用药物的重要原料,其骨架存在于许多天然产物以及具有生物活性的化合物中。其中,多取代的吲哚-2-酮类化合物是一类通过抑制酪氨酸激酶受体(RTKs)而发挥作用的肿瘤血管靶向药物。例如,SU5416是由Sugen公司研发的一种靶向血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂(Sun,L.;Tran,N.;Tang,F.;App,H.;Hirth,P.;McMahon,G.;Tang,C.J.Med.Chem.1998,41,2588)。此类化合物的合成在有关文献报道中不仅需要多步合成而且需要加入金属催化剂亦或是反应条件比较苛刻。比如:Wu,Tao.Mu,Xin.Liu,Guosheng.Tetrahedron,2012,68,5229-5233.此法不仅反应原料复杂而且还需要加入配体和金属盐类化合物。因此迫切需要发展新的高效的方法来合成多取代的吲哚-2-酮类化合物。SU5416。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种多取代的吲哚-2-酮类的制备方法。本专利技术提供的制备多取代的吲哚-2-酮类化合物的方法,是在自由基引发剂/氧化剂存在的条件下,脂肪醛脱羰形成烷基自由基与式II结构通式所示的氮芳基丙烯酰胺类化合物在溶剂中发生自由基加成和串联反应,得到多取代的吲哚-2-酮类化合物。该式II结构通式中,R1:甲基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、三氟甲基、苯基。R2:甲基、苄基、苯基、乙基。R3:氢原子、甲氧基、醋酸酯基。式II脂肪醛与与式II结构通式所示的氮芳基丙烯酰胺类化合物的氧化-脱羰-偶联串联反应方程式如下:式II式I上述制备方法中,式II结构通式所示的反应物为氮芳基丙烯酰胺类化合物。含有各种取代基的上述氮芳基丙烯酰胺类化合物均可按照下述文献报道的方法大量制备:Wu,Tao.Mu,Xin.Liu,Guosheng.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,130,12578–12581。所用自由基引发剂/氧化剂选自下述化合物中的任意一种:DCP(过氧化二异丙苯)、DTBP(过氧化二叔丁基)、TBHP(叔丁基过氧化氢,5.0M-6.0M浓度的有机相)、BPO(过氧化苯甲酰)、30%双氧水、二乙酸碘苯。所用溶剂选自下述化合物中的任意一种:氯苯、临二氟苯、氟苯、临二氯苯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷。所述自由基引发剂/氧化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的50-250%,脂肪醛的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的100%-500%。另外,该加成-重排反应的反应温度为80—150℃,反应时间为0.1—120小时。本专利技术中所使用的原料氮芳基丙烯酰胺类化合物极易大量制备且室温下稳定易保存,其次,醛种类多样且价廉易得,通过自由基历程将其转化为烷基自由基,并将其运用于不饱和多重键的脱碳-加成反应,将建立一种全新、经济、环境友好的碳碳键的构筑方法;没有使用任何金属催化剂,环境友好;反应条件较温和,产率比较高,产物易分离纯化。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明,但本专利技术并不限于以下实施例。实施例1制备式Ia结构通式所示的多取代的吲哚-2-酮类化合物,该反应式如下:式IIa式Ia具体制备方法是:室温空气条件下,向干燥、洁净的5ml玻璃反应管中依次加入磁子,式IIa结构式所示的氮甲基氮苯基丙烯酰胺(35mg,0.2mmol),再加入分子筛干燥的氯苯1.5ml,溶解完全后加入特戊醛(51.6mg,0.6mmol),最后加入DCP(54mg,0.2mmol)1300C反应12小时后,反应体系冷却至室温,薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。直接用200-300目硅胶柱层析,乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1:8)淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物35.1mg,产率76%;该产物为淡黄色固体;熔点mp:104-1050C;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(t,J=7.2Hz,1H),7.20(d,J=6.8Hz,1H),7.03(t,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),3.22(s,4H),2.16(d,J=14.4Hz,1H),1.86(d,J=14.4Hz,1H),1.29(s,3H),0.61(s,9H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.12,142.96,134.30,127.64,123.96,122.08,108.12,50.89,47.49,31.87,30.92,28.38,26.33.ElementalAnalysis:C15H21NO:C,77.88;H,9.15;N,6.05;O,6.92。实施例2制备式Ia结构通式所示的多取代的吲哚-2-酮类化合物,该反应式如下:式IIa式Ia具体制备方法是:室温空气条件下,向干燥、洁净的5ml玻璃反应管中依次加入磁子,式IIa结构式所示的氮甲基氮苯基丙烯酰胺(35mg,0.2mmol),再加入分子筛干燥的氯苯1.5ml,溶解完全后加入特戊醛(51.6mg,0.6mmol),最后加入TBHP(34mg,0.2mmol)1300C反应12小时后,反应体系冷却至室温,薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。直接用200-300目硅胶柱层析,乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1:8)淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物35.1mg,产率76%;化合物结构分析鉴定数据同实施例1。实施例3制备式Ia结构通式所示的多取代的吲哚-2-酮类化合物,该反应式如下:式IIa式Ia具体制备方法是:室温空气条件下,向干燥、洁净的5ml玻璃反应管中依次加入磁子,式IIa结构式所示的氮甲基氮苯基丙烯酰胺(35mg,0.2mmol),再加入分子筛干燥的氯苯1.5ml,溶解完全后加入特戊醛(51.6mg,0.6mmol),最后加入BPO(48.4mg,0.2mmol)1300C反应12小时后,反应体系冷却至室温,薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。直接用200-300目硅胶柱层析,乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1:8)淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物33.2mg,产率72%;化合物结构分析鉴定数据同实施例1。实施例4制备式Ia结构通式所示的多取代的吲哚-2-酮类化合物,该反应式如下:式IIa式Ia具体制备方法是:室温本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备多取代的吲哚‑2‑酮类化合物的方法,该方法是在一定的反应温度和反应时间以及氧化剂/自由基引发剂存在的条件下,脂肪醛脱羰形成的烷基自由基与式II结构通式所示的氮芳基丙烯酰胺类化合物在溶剂中发生自由基加成和串联反应,得到多取代的吲哚‑2‑酮类化合物式II。

【技术特征摘要】
1.一种制备多取代的吲哚-2-酮类化合物的方法,该方法是在一定的反应温度和反应
时间以及氧化剂/自由基引发剂存在的条件下,脂肪醛脱羰形成的烷基自由基与式II结构
通式所示的氮芳基丙烯酰胺类化合物在溶剂中发生自由基加成和串联反应,得到多取代的
吲哚-2-酮类化合物
式II。
2.根据权利要求1所述的一种制备多取代的吲哚-2-酮类化合物的方法,其特征在于所
述式II结构通式所示的氮芳基丙烯酰胺类化合物中,R1选自甲基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、三
氟甲基、苯基;R2选自甲基、苄基、苯基、乙基;R3选自氢原子、甲氧基、醋酸酯基。
3.根据权利要求1所述的一种制备多取代的吲哚-2-酮类化合物的方法,其特征在于所
述脂肪醛的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的100%-500%。
4.根据权利要求1所述的一种制备多取代的吲哚-2-酮类化合物的方法,其特征在于所
述氧化剂\...

【专利技术属性】
技术研发人员:杨罗陆文
申请(专利权)人:湘潭大学
类型:发明
国别省市:湖南;43

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