作为用于免疫疗法的APC活化剂的TC‑PTP抑制剂制造技术

本发明专利技术涵盖以下式(I)表示的新一类化合物，其是TC‑PTP酶的抑制剂。本发明专利技术还涵盖包含上文所示的化合物的药物组合物和治疗或预防TC‑PTP介导的疾病的方法，所述疾病包括癌症，所述方法通过将它们用于活化抗原呈递细胞如树突细胞而进行，以应用于疾病的免疫治疗处理。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求2014年2月28日提交的美国临时专利申请61/945,922的优先权，该申请的说明书通过引用方式以其全文并入本文。
本专利技术涉及TC-PTP的新型抑制剂及其在活化用于在疾病的免疫疗法治疗中的应用的抗原呈递细胞，如树突细胞中的用途。
技术介绍
免疫疗法或细胞疗法的一个重要方面利用经修饰的抗原呈递细胞(APC)引发患者中的免疫应答。树突细胞(DC)(最有力的APC)对于此应答的诱导和维持是必需的，并且对于针对治疗动物和人传染病以及不同人癌症的有效免疫疗法的开发是中心要素。例如，在肿瘤组织中，DC可以吞没凋亡或坏死肿瘤细胞，处理并且呈现肿瘤抗原以诱导肿瘤特异性T细胞应答和免疫。然而，尽管此种有力的防御屏障，肿瘤进展，转移并且最终可以杀死宿主。肿瘤微环境中分泌的免疫抑制因子促成免疫监视的脱逃。此类因子可以深刻影响DC功能。强烈的证据显示，癌症中的DC缺陷是由于髓样细胞的异常分化和成熟，这对T细胞活化和抗肿瘤应答具有不利的影响。因此，基于DC的免疫疗法的效力受到免疫抑制肿瘤微环境危害。癌症患者展现成熟的和功能性的DC的显著减少，以及未成熟的DC(iDC)或未成熟的髓样细胞(iMC，来自骨髓的DC祖先)的积累，这已经与肿瘤衍生的抑制因子的升高的血浆水平联系起来。从癌症患者衍生的DC不表达共刺激分子CD80和CD86或表达低水平的共刺激分子CD80和CD86。因此，DC免疫疗法的主要障碍是iDC或iMC诱导T细胞耐受性或无反应性，这一致地影响有效的抗肿瘤应答的形成，而有利于肿瘤生长和转移。已经将对于免疫应答的活化必需的关键途径之一(细胞因子活化的janus激酶-信号转导物和转录活化剂(JAK-STAT)途径)的调节异常鉴定为造成癌症中的异常DC分化和功能的关键因素之一。此途径控制DC分化、成熟、活化和TH1细胞分化的DC依赖性诱导。Jak酪氨酸激酶家族中有四种成员：Jak1、Jak2、Jak3、和Tyk2[1,2]。Jak激酶与细胞因子受体组成性有关，并且通过细胞因子对其细胞表面受体的结合而活化。一旦活化，Jak激酶磷酸化受体上的特定酪氨酸残基，提供STAT的结合位点。STAT(由7种成员组成：Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b、和Stat6)是一组潜伏性胞质转录因子，其以无活性形式存在于细胞质中。它们通过结合细胞因子受体上的磷酸化位点而活化，并且随后在特定的酪氨酸残基上被Jak磷酸化。当磷酸化时，它们从受体解离，二聚化，并且进入细胞核以诱导靶基因的表达。除了细胞因子和趋化因子受体外，JAK-STAT信号传导也可以通过受体酪氨酸激酶，如表皮生长因子受体、血小板衍生的生长因子受体等直接启动。导致DC的最佳加强和Th-1细胞分化的下游活化的正是这些不同刺激物(正和负)的组合；以及免疫原的识别。目前，通过从外周血体外分化单核细胞及其随后的成熟和活化产生用于免疫疗法治疗的DC是通过使用各种细胞因子混合剂。GM-CSF和IL-4之间的协同相互作用在DC分化期间诱导JAK-STAT途径活化。IL-4主要经由STAT6活化介导其效应，并且GM-CSF活化STAT1和STAT5。STAT6在未成熟的DC中组成性活化，并且随细胞分化为功能性成熟的DC而减少，而STAT1信号传导在成熟的DC中较为强力，与共刺激分子表达的上调和IL-12生成相关联。STAT5是成熟期间的DC分化需要的。DC分化的早期阶段，以及共同淋巴样祖先(CLP)和共同髓样祖先(CMP)定型为DC谱系需要的一种其它的STAT是STAT3。DC分化与STAT3活化反相关，因此成熟的DC显示了低水平的STAT3活化。然而，STAT3超活化响应多种多样的刺激物导致对DC成熟/活化的抑制。大多数肿瘤衍生的因子利用此途径通过诱导STAT3超活化促进异常DC分化。活化的STAT3通过增加组织蛋白酶S活性降低胞内主要组织相容性复合物II(MHCII)α/β二聚体，和DC中的H2-DM水平。另外，STAT3超活化还抑制LPS诱导的白介素(IL)-12p40基因表达，并且影响对IL-12p40启动子的NF-kB募集，导致功能受损的和未成熟的具有高免疫抑制潜力的髓样细胞的积累。这些报告显示，STAT3活化必须紧密控制以维持抑制性和活化性信号之间的平衡。PTP是通过使磷酸酪氨酸底物脱磷酸化控制多个细胞调节过程的跨膜或胞内酶家族。人基因组中有107个PTP，并且几份综述已经详细描述了此基因家族的成员。TC-PTP(PTPN2)主要以主要定位于细胞核的约45kD胞内蛋白质找到，并且属于磷酸酪氨酸特异性PTP的I类亚家族。虽然TC-PTP是遍在表达的，但在所有造血细胞中观察到最高的表达[1,3,4]。体外分析显示，TC-PTP通过抑制JAK-STAT途径负调节细胞因子信号传导。目前，已经将JAK1、JAK3、STAT1、STAT3、和STAT5a/b鉴定为细胞因子，如IL-2、IL-6、IL-4和IFN-γ下游的推定的TC-PTP靶标[1,2,5]。因此，已经将TC-PTP鉴定为DC活化的重要负调节物，提示了此酶的抑制剂在活化用于疾病的免疫疗法治疗的这些细胞中可以是有益的。
技术实现思路
根据一个实施方案，提供了结构式I的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体：其中：X选自CH和N；R1选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)–CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；(f)-(C＝O)NR5R6；和(g)芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团自身可以任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自(i)卤素、(ii)任选用1-3个卤素取代的-(C＝O)O1-3烷基，(iii)–COOH，(iv)任选用1-3个卤素取代的C1-3烷基，(v)任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基，(vi)-SOxMe，(vii)-CN，和(viii)-SO2NH2；R2和R3独立选自下组：(a)卤素；(b)二氟甲基膦酸；R4选自下组：(a)H；(b)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以任选用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；R5和R6独立选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(b)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以任选用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)-(C＝O)OC1-3烷基，(iii)-(C＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(vi)–O本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式I的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体：其中：X选自CH和N；R1选自下组：(a)C1‑3烷基，任选用1‑5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：‑OH、任选用1‑3个卤素取代的‑OC1‑3烷基、‑SOxC1‑3烷基、和‑CN；(b)‑(C＝O)R4；(c)–CN；(d)‑(C＝O)OR4；(e)‑(C＝O)NHR4；(f)‑(C＝O)NR5R6；和(g)芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团自身可以任选用1‑3个取代基取代，所述取代基独立选自(i)卤素、(ii)任选用1‑3个卤素取代的‑(C＝O)OC1‑3烷基，(iii)–COOH，(iv)任选用1‑3个卤素取代的C1‑3烷基，(v)任选用1‑3个卤素取代的‑OC1‑3烷基，(vi)‑SOxMe，(vii)‑CN，和(viii)‑SO2NH2；R2和R3独立选自下组：(a)卤素；(b)二氟甲基膦酸；R4选自下组：(a)H；(b)C1‑3烷基，任选用1‑5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：‑OH、任选用1‑3个卤素取代的‑OC1‑3烷基、‑SOxC1‑3烷基、和‑CN；(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以任选用1‑3个卤素、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基取代；R5和R6独立选自下组：(a)C1‑3烷基，任选用1‑5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：‑OH、任选用1‑3个卤素取代的‑OC1‑3烷基、‑SOxC1‑3烷基、和‑CN；(b)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以任选用1‑3个卤素、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基取代；R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1‑3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)‑(C＝O)OC1‑3烷基，(iii)‑(C＝O)OH，(iv)C1‑3烷基，任选用1‑3个卤素取代，(v)‑OC1‑3烷基，任选用1‑3个卤素取代，(vi)–OH，(vii)C1‑3羟基烷基，(viii)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以用1‑3个卤素、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基取代；并且x是0至2的整数。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.28 US 61/945,9221.一种结构式I的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体：其中：X选自CH和N；R1选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)–CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；(f)-(C＝O)NR5R6；和(g)芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团自身可以任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自(i)卤素、(ii)任选用1-3个卤素取代的-(C＝O)OC1-3烷基，(iii)–COOH，(iv)任选用1-3个卤素取代的C1-3烷基，(v)任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基，(vi)-SOxMe，(vii)-CN，和(viii)-SO2NH2；R2和R3独立选自下组：(a)卤素；(b)二氟甲基膦酸；R4选自下组：(a)H；(b)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(d)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以任选用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；R5和R6独立选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN；(b)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以任选用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)-(C＝O)OC1-3烷基，(iii)-(C＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(vi)–OH，(vii)C1-3羟基烷基，(viii)芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团自身可以用1-3个卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；并且x是0至2的整数。2.结构式Ia的根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体，其中：R1选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)–CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；和(f)-(C＝O)NR5R6；R4选自下组：(a)H；和(b)烷基，任选用1-5个卤素取代；R5和R6独立选自下组：C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、和-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代；并且R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iv)–OH，和(vii)C1-3羟基烷基。3.结构式Ib的根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体：其中：R1选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、和-CN；(b)-(C＝O)R4；(c)-CN；(d)-(C＝O)OR4；(e)-(C＝O)NHR4；和(f)-(C＝O)NR5R6；R4选自下组：(a)H；和(b)C1-3烷基，任选用1-5个卤素取代；R5和R6独立选自下组：C1-3烷基，任选用1-5个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH，和任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基；并且R5和R6以及与它们附着的氮原子一起可以连接以形成5至7元环，其可以用1-3个基团取代，所述基团独立选自：(i)卤素，(ii)C1.3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iv)-OH，和(vii)C1.3羟基烷基。4.根据权利要求1中限定的式I的化合物或其药学可接受盐，其选自以下化合物：5.根据权利要求2中限定的式Ia的化合物或其药学可接受盐，其选自以下化合物：6.根据权利要求3中限定的式Ib的化合物或其药学可接受盐，其选自以下化合物：7.根据权利要求3中限定的式Ib的化合物或其药学可接受盐，其中所述化合物是8.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学可接受盐和药学可接受载体。9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学可接受盐用于制备用于抑制TC-PTP并且活化抗原呈递细胞以治疗患者中的疾病或疾患的药物的用途。10.治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学可接受盐用于预防或治疗有此需要的患者中的TC-PTP介导的疾病或疾患的用途。11.根据权利要求9-10中任一项所述的用途，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是免疫抑制疾病。12.根据权利要求11所述的用途，其中所述免疫抑制疾病是艾滋。13.根据权利要求9-10中任一项所述的用途，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是癌症。14.根据权利要求13所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，多发性骨髓瘤，脑癌，胶质瘤，肺癌，唾液腺癌，胃癌，胸腺上皮癌，甲状腺癌，白血病，黑色瘤，淋巴瘤，胃癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，结肠癌和肝癌。15.根据权利要求9-10中任一项所述的用途，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是传染病。16.根据权利要求15所述的用途，其中所述传染病是病毒性感染，细菌性感染，真菌性感染，寄生性感染，或其组合。17.根据权利要求16所述的用途，其中所述病毒性感染是巨细胞病毒感染，埃巴病毒感染，乙肝病毒感染，丙肝病毒感染，疱疹病毒感染，人免疫缺陷病毒感染，人T淋巴细胞病毒感染，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染，呼吸道合胞病毒感染病毒，鼻病毒感染，或其组合。18.根据权利要求16所述的用途，其中所述细菌性感染是棒状杆菌感染，肠球菌感染，埃希氏菌感染，嗜血杆菌感染，螺杆菌感染，军团菌感染，钩端螺旋体感染，利斯特氏菌感染，分枝杆菌感染，奈瑟氏球菌感染，卟啉单胞菌感染，假单胞菌感染，沙门氏菌感染，葡萄球菌感染，衣原体感染或其组合。19.根据权利要求16所述的用途，其中所述真菌性感染是曲霉感染，芽生菌感染，念珠菌感染，癣感染，木珂蜜丝感染，或其组合。20.根据权利要求16所述的用途，其中所述寄生性感染是血吸虫感染，利什曼原虫感染，疟原虫感染，贾第虫感染，锥虫感染和绦虫感染。21.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学可接受盐，其在需要治疗的患者中治疗TC-PTP介导的疾病或疾患中的用途。22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是免疫抑制疾病。23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述免疫抑制疾病是艾滋。24.根据权利要求21所述的化合物，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是癌症。25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述癌症是前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，多发性骨髓瘤，脑癌，胶质瘤，肺癌，唾液腺癌，胃癌，胸腺上皮癌，甲状腺癌，白血病，黑色瘤，淋巴瘤，胃癌，胰腺癌，肾癌，膀胱癌，结肠癌和肝癌。26.根据权利要求21所述的化合物，其中所述TC-PTP介导的疾病或疾患是传染病。27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述传染病是病毒性感染，细菌性感染，真菌性感染，寄生性感染，或其组合。28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述病毒性感染是巨细胞病毒感染，埃巴病毒感染，乙肝病毒感染，丙肝病毒感染，疱疹病毒感染，人免疫缺陷病毒感染，人T淋巴细胞病毒感染，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染，呼吸道合胞病毒感染病毒，鼻病毒感染，或其组合。29.根据权利要求27所述的化合物，其中所述细菌性感染是棒状杆菌感染，肠球菌感染，埃希氏菌感染，嗜血杆菌感染，螺杆菌感染，军团菌感染，钩端螺旋体感染，利斯特氏菌感染，分枝杆菌感染，奈瑟氏球菌感染，卟啉单胞菌感染，假单胞菌感染，沙门氏菌感染，葡萄球菌感染，衣原体感染或其组合。30.根据权利要求27所述的化合物，其中所述真菌性感染是曲霉感染，芽生菌感染，念珠菌感染，癣感染，木珂蜜丝感染，或其组合。31.根据权利要求27所述的化合物，其中所述寄生性感染是血吸虫感染，利什曼原虫感染，疟原虫感染，贾第虫感染，锥虫感染和绦虫感染。32.一种刺激分离的抗原呈递细胞的离体方法，所述方法包括：用有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体处理分离的抗原呈递细胞，其中在所述化合物的所述处理之前、期间或之后将所述分离的抗原呈递细胞与疾病特异性抗原温育足以获得分离的活化的抗原呈递细胞的时间。33.一种刺激分离的抗原呈递细胞的离体方法，所述方法包括：用有效量的式II的化合物或其药学可接受盐，及其立体异构体处理分离的抗原呈递细胞：其中X’选自CH和N；R1’选自下组：(a)C1-3烷基，任选用1-3个卤素和任选用一个选自以下的基团取代：-OH、任选用1-3个卤素取代的-OC1-3烷基、-SOxC1-3烷基、和-CN，(b)-C(＝O)H，(c)-C(＝O)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(d)–CN，(e)-HC＝NOH，(f)-(CH3)C＝NOH，(g)-HC＝NOC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(h)-(CH3)C＝NOC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(i)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(j)-C(＝O)NHR6’，(k)-CH＝CH-苯基，其中-CH＝CH-任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，(I)-CH2CH2-苯基，其中-CH2CH2-任选用1-4个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，(m)苯基，(n)-HET-苯基，其中HET是含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5或6元杂芳香环，(o)-C＝C-苯基，和(p)-CH2-苯基，其中-CH2-苯基的-CH2-基团任选用1-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素和任选用1-3个F取代的C1-2烷基，其中苯基和HET在所有出现中任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自：(i)卤素，(ii)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-C(＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(v)-OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(vi)-SOxMe，和(vii)-SO2NH2；R6’选自下组：H、任选用1-3个卤素取代的C1-3烷基、苯基和-CH2-苯基，其中这两次出现中的苯基任选用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自：(i)卤素，(ii)-C(＝O)OC1-3烷基，任选用1-3个卤素取代，(iii)-C(＝O)OH，(iv)C1-3烷基，任选用1-3个卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：米歇尔·L·特朗布莱，克劳迪娅·佩纳福特，马修·菲尔德哈默，乔治·佐格普洛斯，卡梅伦·布莱克，谢尔顿·克兰，伍林赫·特鲁恩，布莱恩·肯尼迪，
申请(专利权)人：麦吉尔大学学术发展皇家学院，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA