阿哌沙班的纯化方法技术

本发明专利技术提供一种阿哌沙班的纯化方法，本方法通过将阿哌沙班粗品用N,N-二甲基甲酰胺热溶冷析，析出后的固体用有机溶剂回流打浆来纯化得到阿哌沙班成品。本发明专利技术反应操作简单、适合工业化生产，且产率高，纯度好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成领域，尤其涉及一种阿哌沙班的纯化方法。
技术介绍
阿哌沙班，化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]-吡啶-3-甲酰胺，CAS:503612-47-3，结构：阿哌沙班是由辉瑞制药公司与百时美施贵宝公司共同申报的一种抗凝血药，直接作用于凝血因子Xa，用于治疗包括深静脉血栓(deepvenousthrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonaryembolism,PE)在内的静脉血栓疾病，出血的不良反应低于老药华法林。2011年5月，欧盟批准口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班(商品名Eliquis)上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(venousthrombembolicevents,VTE)。2012年11月获EMA批准，2012年12月分别获FDA和PMDA批准，用于预防心房颤动患者中风。目前，文献公开的阿哌沙班的制备方法及类似方法包括下列文献报道：WO2007001385A2、WO03026652A1、WO0039131A1，可总结为以下路线：在该路线中，精制方法通常采用N,N-二甲基甲酰胺将阿哌沙班粗品加热溶清，向反应液中滴加碱水后降温析晶的方法来得到阿哌沙班成品，如下所示：该方法得到的阿哌沙班成品颜色较深，有关物质较差而且粒径较大，需要使用特殊的高剪切设备进行粒径处理才能得到适合制剂开发的产品。
技术实现思路
专利技术的目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高且适合制剂开发的阿哌沙班的纯化方法，该方法操作简单、适合工业生产。本专利技术的纯化方法包括以下步骤：将阿哌沙班粗品加入到N,N-二甲基甲酰胺，搅拌加热，一次降温析晶，过滤。所得固体用有机溶剂回流打浆，二次降温析晶，过滤，固体鼓风干燥，得阿哌沙班成品。所述阿哌沙班与N,N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1:5-10，优选1:6-8，最优选1:7。优选的，所述搅拌加热的温度为70～80℃。优选的，所述搅拌加热的时间为30～40min。优选的，所述一次降温析晶的析晶温度为20～30℃。优选的，所述一次降温析晶的析晶时间为9～10h。优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯。所述阿哌沙班粗品与有机溶剂的重量体积比为1:5-20，优选1:10-15，最优选1:12.5。优选的，所述有机溶剂回流打浆的时间为7～8h。优选的，所述二次降温析晶的析晶温度为20～30℃。优选的，所述二次降温析晶的析晶时间为12～13h。本专利技术制备方法所得阿哌沙班成品颜色浅、纯度高、粒径小、收率好，该方法操作简单、适合工业生产。具体实施方式为了进一步说明本专利技术的技术方案，下面将结合具体实施对本专利技术进行进一步说明，但本专利技术的内容并非局限于具体实施例。实施例1：阿哌沙班的纯化向5L反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺1.4L，开启搅拌，加入阿哌沙班粗品200g。加热升温至70～80℃，搅拌30分钟，降温析晶。过滤，固体用2.5L乙醇回流打浆7h，降至室温后过滤，固体60℃鼓风干燥10小时，得成品169.3g。HPLC：99.83％，羧酸杂质：0.04％，粒径：24nm。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)，δ：1.81-1.85(m,4H)，2.38(t,J＝6.5Hz,2H)，3.21(t,J＝6.6Hz,2H)，3.58(t,J＝6.0Hz,2H)，3.79(s,3H)，4.03(t,J＝6.6Hz,2H)，6.98-7.00(d,J＝9.0Hz,2H)，7.26-7.27(d,J＝8.8Hz,2H)，7.33-7.35(d,J＝8.8Hz,2H)，7.42(s,1H)，7.49-7.51(d,J＝9.0Hz,2H)，7.69(s,1H)；13CNMR(100MHz)，δ：20.8，21.0，22.9，32.5，50.7，50.9，55.4，113.3，125.2，125.9，126.2，126.7，132.5，132.9，139.7，141.3，141.4，165.6，159.1，163.1，168.8；IR(KBr):：3480，3310，3090，2972，2935，1682，1632，1596，1512，1547，1401，1374，1296，1031，1253，1152，845，818cm-1；MS(m/z)：460.2[M+H]+。实施例2：向5L反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺1.4L，开启搅拌，加入阿哌沙班粗品200g。加热升温至70～80℃，搅拌30分钟，降温析晶。过滤，固体用2.5L异丙醇回流打浆7h，降至室温后过滤，固体60℃鼓风干燥10小时，得成品161.8g。HPLC：99.81％，羧酸杂质：0.02％，粒径(D90)：19nm。实施例3：向5L反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺1.4L，开启搅拌，加入阿哌沙班粗品200g。加热升温至70～80℃，搅拌30分钟，降温析晶。过滤，固体用2.5L乙酸乙酯回流打浆7h，降至室温后过滤，固体60℃鼓风干燥10小时，得成品158.2g。HPLC：99.67％，羧酸杂质：0.05％，粒径：26nm。对比实施例1：向250mL反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺140mL，阿哌沙班粗品20g。加热升温至70～80℃，搅拌溶解，滴加150ml水,滴毕后降温析晶。过滤得到的固体60℃鼓风干燥10小时，得成品15.2g。HPLC：99.31％，羧酸杂质：0.20％，粒径(D90)：820nm。对比实施例2：向250mL反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺140mL，阿哌沙班粗品20g。加热升温至70～80℃，搅拌溶解，滴加150ml氢氧化钠水溶液(0.1mol/L),滴毕后降温析晶，过滤得到固体60℃鼓风干燥10小时，得成品14.6g。HPLC：99.77％，羧酸杂质：0.10％，粒径(D90)：780nm。请参阅表1-表3，表1是本专利技术实施例2得到的阿哌沙班的色谱分析表，表2是对比例1得到的阿哌沙班的色谱分析表，表3是对比例2得到的阿哌沙班的色谱分析表。表1保留时间相对保留时间峰面积峰面积％2.4150.271.4620.0213.3600.291.2300.0188.9791.006949.06999.8061本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿哌沙班的纯化方法，包括以下步骤：1)将阿哌沙班粗品加入到N,N‑二甲基甲酰胺，搅拌加热，得到阿哌沙班的N,N‑二甲基甲酰胺溶液；2)第一次降温析晶，过滤，收集析晶物；3)析晶物用有机溶剂回流打浆，第二次降温析晶，过滤，鼓风干燥，得阿哌沙班成品。

【技术特征摘要】
2014.10.10 CN 201410532437X1.一种阿哌沙班的纯化方法，包括以下步骤：
1)将阿哌沙班粗品加入到N,N-二甲基甲酰胺，搅拌加热，得到阿哌沙班的
N,N-二甲基甲酰胺溶液；
2)第一次降温析晶，过滤，收集析晶物；
3)析晶物用有机溶剂回流打浆，第二次降温析晶，过滤，鼓风干燥，得阿
哌沙班成品。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的纯化方法，其特征在于，所述阿哌沙
班粗品与N,N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1:5-10，优选1:6-8，最优选1:7。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的纯化方法，其特征在于，所述搅拌加
热的温度为70～80℃。
4.根据权利要求1所述的阿哌沙班的纯化方法，其特征在于，所述搅拌加
热的时间为30～40min。
5.根据权利要求1所述的阿哌沙班的纯化方...

【专利技术属性】
技术研发人员：田辉，于海州，余俊，杨宝海，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32