一种合成C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物及方法技术

本发明专利技术公开了一种合成C2‑乙酰氧基‑3‑吲哚酮类化合物及其方法。首先以吲哚类化合物为原料，在氢化钠碱性条件下，通过吲哚或取代吲哚与2‑氯嘧啶反应生成1‑(嘧啶基‑2‑基)‑1H‑吲哚类化合物，向吲哚类化合物中引入嘧啶导向基团，再将1‑(嘧啶基‑2‑基)‑1H‑吲哚类化合物在醋酸碘苯做氧化剂和乙酸、乙酸酐混合溶剂的参与下氧化反应，最终合成C2‑乙酰氧基‑3‑吲哚酮类化合物。本发明专利技术运用直接吲哚结构氧化的反应方法，省去了预官能团化过程减少了反应步骤，提高了反应经济性，在较温和的条件下，有效地合成了C2‑乙酰氧基‑3‑吲哚酮类化合物，此结构单元可用作药物中间体、聚合物底物、全合成前提，具有广泛的生物活性和广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属有机合成化学
，具体涉及一种合成C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物及其方法。
技术介绍
3-吲哚酮同系物或衍生物是重要的杂环化合物，3-吲哚酮结构存在于许多药物活性分子中，在材料化学、医药化学等领域应用广泛。常规的非吲哚直接氧化合成3-吲哚酮类的方法主要可以分为两类：一类为成环反应，一般以1-硝基-2-(苯基乙炔基)苯类似物的成环反应或N-(2-乙炔苯基)-4-甲基苯磺酰胺类似物的成环反应为主。此类反应的原料不易得，有些反应要用到贵金属，或者各种复杂配体。如：2011年，Gagosz课题组以1-叠氮基-2-(丁-1-炔-1-基)苯为反应原料，选用复杂结构的贵金属金催化剂，二氯乙烷做溶剂，成环生成有手性中心的3-吲哚酮类产物，产率可达到90％，虽然该反应得到的产率很高，需要昂贵的且含有复杂配体的金金属的作为催化剂。(A.WetzelandF.Gagosz,AngewandteChemie,InternationalEdition,2011,50,7354-7358.)。随后，在2015年，浙江大学贾义霞教授课题组以1-硝基-2-(苯基乙炔基)苯为反应原料，贵金属三氯化金作为催化剂，手性含膦酸作为配体，一定量分子筛下，甲苯作溶剂，生成了手性3-吲哚酮，虽然有较好的收率和光学活性，反应使用了贵重的金属催化剂，及复杂的膦手性配体。这些都严重限制了其在药物，工业上的发展。(R.-R.Liu,S.-C.Ye,C.-J.Lu,G.-L.Zhuang,J.-R.GaoandY.-X.Jia,AngewandteChemie,InternationalEdition,2015,54,11205-11208.)。该类成环反应虽能较高产率地合成3-吲哚酮，却不能用于对吲哚化合物的直接修饰，制约了此类反应的进一步应用与发展。第二类为在原有简单3-吲哚酮基本结构上构筑新的复杂3-吲哚酮类产物。近年来，此类反应在药物中间体，全合成前体，以及聚合物合成中得到极大的发展。2008年，耶鲁大学Hamilton课题组以2,2-取代的二氢吲哚-3-酮为基本结构,反应生成了类似蛋白质结构的含3-吲哚酮的聚合物，证明了3-吲哚酮结构在聚合物中，有一定的运用前景。(P.N.W.a.A.D.Hamilton,JournaloftheAmericanChemicalSociety,2009,131,4566–4567.)。在2015年，上海有机所Dai课题组以1-乙基-2-苄基二氢吲哚-3-酮为反应物，和烯丙基甲基碳酸酯，在贵金属钯做催化剂，复杂膦配体，二甲醚作溶剂，-40摄氏度下，得到了C2位具有手性中心的复杂3-吲哚酮结构。(T.-G.Chen,P.Fang,X.-L.HouandL.-X.Dai,Synthesis,2015,47,134-140.)。虽然该类反应确实能较高产率的合成出带有手性且复杂多样的3-吲哚酮产物，但它们大都反应步奏繁琐，需要复杂配体，及贵金属。且所需底物本身含有3-吲哚酮基本结构，这些大大的限制了，此类方法的运用。因此，开发一种新型的、经济适用且简单高效地3-吲哚酮类化合物的合成方法具有十分重要的应用价值。通过吲哚直接氧化方法对吲哚类化合物进行修饰直接合成3-吲哚酮类化合物现有已经公开的方法：2014年，Xiao课题组报道了以吲哚衍生物3-苄基-2-苯基吲哚为底物，直接氧化生成2-苄基-2-苯基吲哚-3-酮的合成方法。反应条件中，使用了含有钌的光催化剂，氯仿作溶剂，整个反应体系在室温，经LED灯的光照下，得以顺利进行。产率在25％-76％。反应过程中，涉及到了，光催化及重排，这些对于产物的生成，起了极大的作用。(W.Ding,Q.-Q.Zhou,J.Xuan,T.-R.Li,L.-Q.LuandW.-J.Xiao,TetrahedronLetters,2014,55,4648-4652.)。2016年，Guchhait课题组同样报道了吲哚直接氧化构造3-吲哚酮的新方法，并得到了较高的产率。(S.K.Guchhait,V.Chaudhary,V.A.Rana,G.Priyadarshani,S.KandekarandM.Kashyap,OrganicLetters,2016,18,1534-1537.)。上所述的合成方法需要使用昂贵的贵金属作催化剂，或者复杂的配体，因此，发展一种更简单高效的反应体系，来丰富与发展构造3-吲哚酮类化合物反应有着积极的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种成本低、简单、绿色环保的合成C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物的方法。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种合成C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物的的方法，式I所示的C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物是通过式II所示的吲哚或取代吲哚。与式III所示的2-氯嘧啶反应生成的式IV所示的1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物在醋酸碘苯，乙酸/乙酸酐的参与下进行氧化成酮反应，其反应通式为：其中，R基选自氢、烷基、烷氧基、苄氧基、卤代基或酯基，取代于吲哚环的C3、C4、C5、C6或C7位。上述的一种合成C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物的方法，具体步骤如下：将1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物、醋酸碘苯溶于乙酸/乙酸酐混合溶剂中，混合均匀后在厚壁耐压管中反应24-36小时，反应温度设定为60℃，反应结束后，使用乙酸乙酯萃取出有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液除去溶剂，分离出有机相使用无水硫酸钠除水，干燥后使用减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，再粗产物经柱层析(15％EA/PE)分离后即得纯产物取代C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物。优选地，醋酸碘苯的摩尔量为1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物摩尔量的3equiv.溶剂的量为乙酸/乙酸酐等于7比3，醋酸碘苯的摩尔体积比为0.25mol/L.。优选地，1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物通过如下步骤合成：将吲哚或取代吲哚底物和NaH溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，冰水浴条件下反应30～60分钟，然后加入2-氯嘧啶，在100～130℃下反应16～24小时，反应结束后冷却至室温，使用乙酸乙酯萃取出有机相，用水除去溶剂，分离出有机相使用无水硫酸钠除水，干燥后使用减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，通过柱层析分离粗产物得到化合物1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类反应物。优选地，1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物合成步骤中所述的NaH的摩尔量为吲哚或取代吲哚摩尔量的1.2～1.8equiv.，2-氯嘧啶的摩尔量是吲哚或取代吲哚摩尔量的1.1～1.6equiv.。优选地，取代吲哚中的取代基选自烷基、烷氧基、苄氧基、卤代基、卤素，取代于吲哚环的C3、C4、C5、C6、C7位。附图说明图1是实施例1制得的3-氧代-2-乙酰氧基-1-(嘧啶-2-基)吲哚的氢核磁谱图(a)和碳核磁谱图(b)。图2是实施例2制得的4-(苄氧基)-2-乙酰氧基-3-氧代-1-(嘧啶-2-基)吲哚的氢核磁谱图(a)和碳核磁谱图(b)。图3是实施例3制得的5-甲基-2-乙酰氧基-3-氧代-1-(嘧啶-2-基)吲哚的氢核磁谱图(a)和碳核磁谱图(b)。图4是实施例4制得的4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成C2‑乙酰氧基‑3‑吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，具体步骤如下：将1‑(嘧啶基‑2‑基)‑1H‑吲哚类化合物、醋酸碘苯溶于乙酸、乙酸酐混合溶剂中；混合均匀后在40‑80℃下搅拌反应24‑36小时；反应结束后加入乙酸乙酯萃取出有机物，然后加入饱和碳酸氢钠溶液除溶剂、除杂后，旋干得粗产物，再将粗产物经柱层析分离后即得纯产物C2‑乙酰氧基‑3‑吲哚酮类化合物。

【技术特征摘要】
1.一种合成C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，具体步骤如下：将1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物、醋酸碘苯溶于乙酸、乙酸酐混合溶剂中；混合均匀后在40-80℃下搅拌反应24-36小时；反应结束后加入乙酸乙酯萃取出有机物，然后加入饱和碳酸氢钠溶液除溶剂、除杂后，旋干得粗产物，再将粗产物经柱层析分离后即得纯产物C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物。2.根据权利要求1所述的合成C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，醋酸碘苯的摩尔量为1-(嘧啶基-2-基)-1H-吲哚类化合物摩尔量的3equiv.。3.根据权利要求1所述的合成C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，所述混合溶剂中乙酸/乙酸酐体积比为7比3。4.根据权利要求1所述的合成C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，所述的醋酸碘苯的摩尔体积比为0.25mol/L。5.根据权利要求1所述的合成C2-乙酰氧基-3-吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，所述的1-(嘧啶基-2-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜超，杨超，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32