本发明专利技术涉及用于对罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病风险的个体进行治疗的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，所述心血管疾病特别是高脂血症或混合型血脂异常。本发明专利技术的另一方面涉及用于对罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病风险的个体进行治疗的药物组合物，其中所述组合物包含治疗有效量的所述CETP抑制剂。
Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors for the treatment or prevention of cardiovascular diseases and pharmaceutical compositions containing the same
The present invention relates to a cardiovascular disease increase the risk of cardiovascular disease or the individual treatment of cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors, the cardiovascular disease especially hypercholesterolemia or mixed dyslipidemia. Another aspect of the invention relates to the risk of cardiovascular disease has increased for cardiovascular disease or the individual treating medicine composition, wherein the composition comprises a therapeutically effective amount of a CETP inhibitor.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于对罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病风险的个体进行治疗的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂以及包含所述CETP-抑制剂的药物制剂，所述心血管疾病特别是高脂血症或混合型血脂异常。
技术介绍
前瞻性流行病学研究已经显示了低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平与心血管疾病(CVF)风险之间的强烈关联性(1)。以他汀类疗法降低前述将导致动脉粥样硬化的LDL-C水平的后续应用已使得CVD相关的发病率和死亡率显著下降：每1mmol/L的LDL-C减少使得CVD事件下降大约22％以及全因死亡率(all-cause mortality)下降10％(2)。但尽管有这些令人印象深刻的益处，剩余的疾病负担依然很大，无论对个体患者还是对全球健保成本来说都有着重大的影响(3)。人们需要新疗法来进一步降低患者的剩余CVD风险。降低LDL-C以及提高HDL-C水平的一项新的手段是抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)。CETP是主要由肝脏和脂肪组织分泌的血浆蛋白。CETP调节胆固醇酯藉甘油三酯的交换从HDL向含载脂蛋白B(Apo B)颗粒(主要是LDL和VLDL)的转移，由此导致HDL中的胆固醇含量减少，转而利于(V)LDL中的胆固醇含量。因此，抑制CETP被假定认为能使得胆固醇酯以HDL-C保留，并且减少将导致动脉粥样硬化的Apo B级分的胆固醇含量。尽管有证据支持抑制CETP在降低心血管发病率中的潜力，CETP抑制剂的临床开发却未见明朗。进入3期临床试验的第一个化合物是剂量为60mg的托彻普(Torcetrapib)。托彻普显示能使HDL-C增加72％并且使LDL-C减少25％，但是其随后却因安全方面的顾虑(包括未预见到的与阿托伐他汀(atorvastatin)联用时较之阿托伐他汀单独使用而言心血管事件和死亡的增加)中止了开发(11)。虽然这些事件的机理尚未被完全理解，但越来越多的证据显示它们可能是因为托彻普的脱靶效应(off-target effect)导致的，例如，血压增高、电解质改变(钠和碳酸氢盐的增加以及钾的降低)和醛固酮增加，这与盐皮质激素活性相符(11、12、13、14、15)。还有一些来自动物实验的证据表明，托彻普增加内皮素-1的表达——这被假定认为贡献于ILLUMINATE试验中癌症死亡的明显(非显著)增加(16、17)。上述观察结果可能与托彻普的相对高剂量相关。在这之后，另一CETP抑制剂达塞曲匹(dalcetrapib)进入了2b期临床试验。达塞曲匹显示为较弱的抑制剂，其能使HDL-C增加30-40％，对LDL-C浓度效果极低，但看起来未显示出托彻普的脱靶效应(18、19、20)。近来，对达塞曲匹的开发也因其在3期研究(药物剂量为600mg)中没有效果而已终止。效力缺乏可能与对CETP抑制仅为中度相关(18)。还有两种CETP抑制剂，安塞曲匹(anacetrapib)和evacetrapib，正处于3期临床试验中。来自2期研究的数据显示二者均为不具有盐皮质激素活性的CETP抑制剂。已显示，对禁食的健康个体而言，每日一次200mg的安塞曲匹使HDL C增加97％，使LDL-C降低36％(21)，在患者中，每日一次150mg的安塞曲匹使HDL C增加139％，使LDL-C降低40％(22)。Evacetrapib(对患者进行的每日一次500mg的单药疗法)已显示使HDL-C增加129％，使LDL-C降低36％(23)。在仍持续进行的3期研究中，正在对每日一次100mg剂量的安塞曲匹进行临床评估，而对Evacetrapib，正在对每日一次130mg剂量进行评估。此类相对较高的活性成分量可能导致若干问题。由于必须使用相对高的量的前述CETP抑制剂，固体经口剂型(例如片剂或胶囊)将会相对较大。这导致此类片剂和胶囊的吞咽出现问题。或者可选择使用多件较小的片剂或胶囊，但这对患者依从性和成本而言有负面影响。使用目前的CETP抑制剂的另一不利之处在于，由于为了实现CETP抑制必须使用相对高的剂量，可能会造成更多且更强烈的副作用。这可能对患者的身体健康和患者依从性均有不利影响。此外，由于已知的CETP抑制剂的生物利用度较低，可能造成个体间药代动力学变化。此外，鉴于已知的CETP抑制剂(例如安塞曲匹)需要相对高的剂量才能发挥效力，需要数年才能将这些CETP抑制剂从身体清除出去(参见2013年10月4日可在线浏览的The American Journal of Cardiology:Evaluation of Lipids,Drug Concentration,and Safety Parameters Following Cessation of Treatment With the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Anacetrapib in Patients With or at High Risk for Coronary Heart Disease Antonio M.Gotto Jr.et al.)。因此，人们仍需要提供不显示上述缺点、效力强大且能被良好耐受的CETP抑制剂及其药物组合物。
技术实现思路
本专利技术的第一方面涉及用于治疗罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病风险的个体的化合物(下文中称为“化合物A”)或其药学上可接受的盐，其中，施予至所述个体的化合物A的剂量为每日约1至25mg的范围。本专利技术的第二方面涉及用于治疗罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病风险的个体的药物组合物，其中所述组合物包含治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。将随根据本专利技术的药物组合物施予至个体的化合物A的剂量优选为每日约1至25mg的范围。临床研究已显示，化合物A是强效CETP抑制剂。较之其它已知的CETP抑制剂，达到接近完全CETP抑制仅需要相对低剂量的化合物A。典型地，已证实化合物A以每日一次低至2.5mg的剂量重复施予足以实现接近完全的CETP抑制。这较之其它CETP抑制剂所必需的量而言是相当低的剂量。此外，临床研究已经显示，化合物A被良好耐受，并且其不导致严重的副作用。例如，在血压和心率方面没有观察到临床显著性作用，化合物A也没有体现出对血清电解质或醛固酮浓度有影响。临床研究还显示，化合物A不受食物效应(food effects)困扰，并且在所主张的剂量下其在给药停止后不显示长期残留影响。本专利技术的第三方面涉及药物组合物自身，所述组合物包含1至25mg的化合物A或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。本专利技术的第四方面涉及制备此类组合物的方法。定义本文中使用的术语“药物组合物”具有其常用含义，表示药学上可接受的组合物。本文中使用的术语“药学上可接受”具有其常用含义，表示下述化合物、材料、组合物和/或剂型，其在经充分医学判断为适于与哺乳动物(尤其是人)组织接触的范围内，没有超出合理利益/风险比的过度的毒性、刺激、过敏性应答和其它问题并发症。本文中使用的术语“治疗有效量”具有其常用含义，表示对于在哺乳动物中产生期望的效果(例如降低、消除、治疗、预防或控制影响哺乳动物尤其是人的疾病或病况的症状)而言有效的量或浓度。术语“本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物(下文中称为“化合物A”)或其药学上可接受的盐，用于治疗罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病风险的个体，其中，施予至所述个体的化合物A的剂量为每日约1至25mg的范围，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式化合物(下文中称为“化合物A”)或其药学上可接受的盐，用于治疗罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病风险的个体，其中，施予至所述个体的化合物A的剂量为每日约1至25mg的范围，2.根据权利要求1所述的化合物A，其中，施予至需要其的个体的所述化合物的剂量为每日约5至10mg的范围。3.根据前述任一项权利要求所述的化合物A，其中，施予至需要其的个体的所述化合物的剂量为每日约5mg或每天约10mg。4.根据前述任一项权利要求所述的化合物A，其中，将所述化合物向需要其的个体施予1、5、10、20、40、52、100或200周。5.根据前述任一项权利要求所述的化合物A，其中，将所述化合物向需要其的个体施予至少一周，优选至少三周。6.根据前述任一项权利要求所述的化合物A，用于对罹患高脂血症或混合型血脂异常、或具有提高的高脂血症或混合型血脂异常风险的个体进行治疗。7.药物组合物，其用于对罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病风险的个体进行治疗，其中，所述组合物包含：治疗有效量的下述化合物(下文中称为“化合物A”)或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的赋形剂。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述组合物被经口施予需要其的个体，并且其中，施予至所述个体的化合物A的剂量在每日约1至25mg的范围内。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，施予至需要其的个体的所述化合物A的剂量在每日约5至10mg的范围内。10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中，施予至需要其的个体的所述化合物A的剂量为每日约5mg或每日约10mg。11.根据前述任一项权利要求所述的药物...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·弗德，P·劳德，J·卡斯特莱恩，川口敦弘，富安晃一，冈幸蔵，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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