具有结构式I的化合物，包括该化合物的可药用盐在内，是CETP抑制剂，并且可用于升高HDL-胆固醇、降低LDL-胆固醇，以及用于治疗或预防动脉粥样硬化。在式(I)化合物中，B或R2是苯基，其具有邻位芳基、杂环基、苯并杂环基或苯并环烷基取代基，并且在5原环上的一个其它位置具有与环直接相连或者经由-CH2-与环相连的芳基、杂环基、环烷基、苯并杂环基或苯并环烷基取代基。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】具有结构式I的化合物，包括该化合物的可药用盐在内，是CETP抑制剂，并且可用于升高HDL-胆固醇、降低LDL-胆固醇，以及用于治疗或预防动脉粥样硬化。在式(I)化合物中，B或R2是苯基，其具有邻位芳基、杂环基、苯并杂环基或苯并环烷基取代基，并且在5原环上的一个其它位置具有与环直接相连或者经由-CH2-与环相连的芳基、杂环基、环烷基、苯并杂环基或苯并环烷基取代基。【专利说明】CETP抑制剂 本申请是申请号为"201110245073. 3"，专利技术名称为"CETP抑制剂"的专利技术专利申 请的分案申请。 专利
本专利技术设及抑制胆固醇醋转移蛋白（CET巧并因此可用于治疗和预防动脉粥样硬 化的一类化合物。[000引专利技术背景 动脉粥样硬化及其临床结果、冠屯、病（CHD)、中风和周围血管疾病对发达国家的健 康管理系统造成相当巨大的负担。仅在美国，约有一千S百万患者被诊断患有CHD，每年死 于C皿的患者超过50万。另外，预计该项花费在未来的四分之一世纪随着肥胖症和糖尿病 流行病的继续蔓延而增加。 很久W来，已经认识到，在哺乳动物中，循环脂蛋白分布的变化与动脉粥样硬化和 C皿的危险有关。HMG-CoA还原酶抑制剂，特别是他汀类药物，在临床上成功减少冠状动脉 事件是基于减少循环低密度脂蛋白胆固醇（LDkC)，0)心(：水平直接设及增加的动脉粥样 硬化危险。最近，流行病学研究显示，高密度脂蛋白胆固醇（皿kC)水平和动脉粥样硬化逆 相关，得出的结论是低血清皿L-C水平与增加的C皿危险有关。 脂蛋白水平的代谢控制是牵设多种因素的复杂的和动态的过程。人类的一个重 要的代谢控制是胆固醇醋转移蛋白（CETP)，一种血浆糖蛋白，其催化胆固醇醋从皿L向含 apoB的脂蛋白（特别是向VLDL)的转移（参见Hesler，C. B.等人，（1987)Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein.，J. Biol. Chem. 262巧），2275-2282))。在生理条件下，净反应是其中CETP从apoB脂蛋白携带甘油S 醋到皿L和从皿L运输胆固醇醋到apoB脂蛋白的异源交换化eteroexchange)。 在人类中，CETP在反转胆固醇运输中起作用，通过该反转过程，胆固醇从外周组 织返回肝脏。有趣的是，许多动物没有CETP，包括具有高皿L水平和已知对冠屯、病有抵 抗力的那些，例如晒齿类动物（参见Guyard-Dangremont，V.等人，（1998)化OS地olipid and cholesteryl ester transfer activitie s in plasma from 14vertebrate specie s. Relation to atherogenesis susceptibility，Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 120(3) ,517-525)。已经进行了设及CETP活性的自然变异对于冠屯、病危险的 作用的许多流行病学研究，包括对少数已知的人无效突变的研究（参见Hirano, K.-I.， Yamashita，S.和Matsuzawa，Y， （2000)Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Qirr. Opin. Lipidol. 11 (6)，589-596)。该些研究清楚地表明血浆皿kC 浓度和CETP活性之间的逆相关（参见Inazu，A.等人，（2000) Oiolesteiyl ester transfer protein and atherosclerosis, Qirr.Opin.Lipidol. 11(4)，389-396)，得到的假设是；通 过增加皿L-C水平同时降低LDL水平对CETP脂质转移活性的药理学抑制对人类是有益的。 [000引尽管由他汀类药物如辛伐他汀（ZOCO民⑥）所代表的重大的治疗学进步，他汀 类药物在动脉粥样硬化和随后发生的动脉粥样硬化疾病事件的治疗和预防中只实现了大 约s分之一的危险降低。目前，只有很少的药理学治疗可用于有利地升高皿kC的循环水 平。某些他汀类药物和一些贝特类药物提供皿L-C的最适度增加。已在临床上有据可查的 提供用于升高皿L-C最有效治疗的巧克酸受到患者顺应性问题的困扰，部分是由于副作用 如潮红。安全地和有效地升高皿L胆固醇水平的药物可W适应重大的但至今仍未得到满足 的医疗需要，其提供可W通过与现有治疗相互补充的机制显著改善循环脂质分布的药理学 治疗手段。 有几个制药公司正在研究或者正在临床试验中试验抑制CETP的新类别的化合 物。目前没有CETP抑制剂上市。需要新的化合物W便可W发现安全和有效的一种或多种 药用化合物。本文描述的新化合物是非常有效的CETP抑制剂。具有类似结构的化合物可 参见 W02003/032981。 专利技术概述 具有式I结构的化合物，包括该化合物的可药用盐，是具有如下所述用途的CETP 抑制剂：【权利要求】1.具有式Ii的化合物或其可药用盐：其中 R7选自Cl和-CF3; 每个Rb独立地选自-C^C3烷基、-OCH3和F;R1选自H和-C1-C2烷基； 每个R。独立地选自卤素、-CH3、-CF#P-CN;q是2或3 ;且 t是0-2的整数。【文档编号】C07D263/22GK104447603SQ201410720703【公开日】2015年3月25日 申请日期:2005年7月1日 优先权日:2004年7月2日【专利技术者】阿利 A., M. 纳波利塔诺 J., 邓巧临, 吕志俭, J. 辛克莱尔 P., E. 泰勒 G., F. 汤普森 C., 库赖施 N., J. 史密斯 C., A. 亨特 J., A. 道斯特 A., 陈奕亨, 李虹 申请人:默沙东公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式Ii的化合物或其可药用盐：其中R7选自Cl和‑CF3；每个Rb独立地选自‑C1‑C3烷基、‑OCH3和F；R1选自H和‑C1‑C2烷基；每个Rc独立地选自卤素、‑CH3、‑CF3和‑CN；q是2或3；且t是0‑2的整数。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A阿利，JM纳波利塔诺，邓巧临，吕志俭，PJ辛克莱尔，GE泰勒，CF汤普森，N库赖施，CJ史密斯，JA亨特，AA道斯特，陈奕亨，李虹，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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