N-烯基苯并三唑类氮氧衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一系列N‑烯基苯并三唑类氮氧衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术所述的N‑烯基苯并三唑类氮氧衍生物具有如下式(I)所示结构，其制备方法为：取下述式(II)所示结构的N‑羟基苯并三唑衍生物、式(III)所示结构的有机硼试剂、铜盐和碱性物质，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品。本发明专利技术所述方法简单易控，周期短；制得的部分N‑烯基苯并三唑类氮氧衍生物具有显著的抗肿瘤活性，为研制新的抗肿瘤药物提供了先导化合物。所述式(I)、式(II)和式(III)所示结构的化合物分别如下：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一种N-烯基苯并三唑类氮氧衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
苯并三唑类氮氧衍生物广泛存在于许多药物分子中，是重要的生理活性单元，在抗菌、抗癌方面具有重要的应用。目前，很多研究工作者致力于这方面的研究，但是现有的三唑类氮氧衍生物的制备方法步骤长，且底物和试剂存在局限性或者实验操作条件复杂，限制了该类化合物的进一步的深入研究。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的N-烯基苯并三唑类氮氧衍生物，以及它们的制备方法及应用。本专利技术涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：X表示碳或氮原子；R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R3表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R4表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基卤原子；R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R6表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R7表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子。上述化合物中：R1进一步优选为氢、C1～4烷基、卤原子或C1～4的烷氧基；R2进一步优选为氢、C1～4烷基、卤原子或C1～4的烷氧基；R3进一步优选为氢、C1～4烷基、卤原子或C1～4的烷氧基；R4进一步优选为氢、C1～4烷基、卤原子或C1～4的烷氧基；R5进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R6进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R7进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基。上述式(I)所示化合物的制备方法，主要包括以下步骤：取N-羟基苯并三唑衍生物、有机硼试剂、铜盐和碱性物质，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；其中：所述的N-羟基苯并三唑衍生物具有下述(II)所示结构：其中，X表示碳或氮原子；R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R3表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者
是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R4表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基卤原子；所述的有机硼试剂具有下述(III)所示结构：其中，R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R6表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R7表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子。上述制备方法中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的优选选择如前所述。上述制备方法中，涉及的原料N-羟基苯并三唑衍生物可参考现有文献(B.X.Yu,Z.Huang,M.Zhang,D.Dillard,and H.T.Ji,Acs Chem.Biol,2013,8,524-529或N.J.Leonard,K.Colankiewice,J.Org.Chem.1969,34,359-365)进行合成，也可自选设计合成路线进行合成，在此不再详述。涉及的原料有机硼试剂中部分可以直接从市场上购买得到(如(E)-1-戊烯基硼酸、环己烯基硼酸、环戊烯基硼酸等)，对于无法从市场上买到的有机硼试剂(如3-己烯基硼酸、2-丁烯基硼酸、环庚烯基硼酸等)，可以参考现有文献(H.Y.Wang,L.Anderson,Org.Lett.,2013,15,3362-3365、C.Feng,T.P.Loh,Org.Lett.,2014,16,3444-3447.或A.Patil,D.L.Mo,H.Y.Wang,D.Mueller,L.Anderson Angew.Chem.Int.Ed..2012,51,7799-7803)进行合成，也可自行设计合成路线进行合成，在此不再详述。上述制备方法中，所述的铜盐可以是选自溴化铜、碘化铜、氯化铜、硫酸铜、醋酸酮、硝酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜和氯化亚铜中的一种或两种以上的组合。当铜盐的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。上述制备方法中，所述的碱性物质可以是含有羟基的碱类物质，具体可以是选自磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸铯，碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙基
胺中的一种或两种以上的组合。当碱性物质的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。上述制备方法中，所述的有机溶剂可以是选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。上述制备方法中，反应一般选择在空气条件下进行，同时反应优选是在低于80℃的条件下进行，进一步优选是在常温至60℃的条件下进行，更优选是在常温至40℃的条件下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在常温至60℃条件下进行时，反应时间控制在10～24h较为适宜。为了使反本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：X表示碳或氮原子；R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R3表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R4表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基卤原子；R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R6表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R7表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子。...

【技术特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：X表示碳或氮原子；R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R3表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R4表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基卤原子；R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R6表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R7表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子。2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：取N-羟基苯并三唑衍生物、有机硼试剂、铜盐和碱性物质，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；其中：所述的N-羟基苯并三唑衍生物具有下述(II)所示结构：其中，X表示碳或氮原子；R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；R3表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫冬亮，石维敏，马小盼，闭红艳，苏桂发，陈春华，邹宁，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45