阿齐沙坦杂质A和B的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿齐沙坦杂质A和B的制备方法，属于阿齐沙坦杂质的制备技术领域。本发明专利技术所述的阿齐沙坦杂质A的制备方法，阿齐沙坦中间体II与羰基二咪唑在有机溶剂中加热回流反应，制得杂质A，将杂质A与碱性试剂在水中加热反应，制得杂质B，阿齐沙坦中间体II、杂质A和杂质B的化学结构式分别如下：本发明专利技术所述的阿齐沙坦杂质A和B的制备方法，工艺简单，周期短，制备的目标产物产率高，易于纯化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种阿齐沙坦杂质A和B的制备方法，属于阿齐沙坦杂质的制备

技术介绍
阿齐沙坦(azilsartan，TAK-536)是日本武田公司研制的新一代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB，沙坦类)，2012年1月在日本批准上市。阿齐沙坦酯作为阿齐沙坦前药，在2011年已经在美国批准上市，能够达到良好的治疗效果，它也被预测为重磅药物Blopress(坎地沙坦酯)的后续产品。阿齐沙坦的制备方法和治疗用途在专利EP0520423已有揭示。其制备方法如下：由于药物杂质在药物工艺研究，优化及质量控制方面非常重要，因而对阿齐沙坦杂质的研究也非常必要。但目前对于阿齐沙坦主要杂质A(2-乙氧基-1-[[2'-(甲酰胺基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯)和杂质B(2-乙氧基-1-[[2'-(甲酰胺基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸)的制备鲜有报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种阿齐沙坦杂质A和B的制备方法，工艺简单，周期短，制备的目标产物产率高，易于纯化。本专利技术所述的阿齐沙坦杂质A的制备方法，阿齐沙坦中间体II与羰基二咪唑在有机溶剂中加热回流反应，制得杂质A，阿齐沙坦中间体II和杂质A的化学结构式分别如下：反应完成后，用盐酸调节溶液的pH至3～5，以除去反应产生的大量碱性副产物咪唑。所述的阿齐沙坦中间体II与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.05～1.1。在该比例下，既能保证中间体II完全反应，同时又能够控制成本。所述的有机溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃。所述的反应温度能保证液体回流即可；所述反应时间为3-10h。采用阿齐沙坦杂质A来制备阿齐沙坦杂质B的方法，是将杂质A与碱性试剂在水中加热反应，制得杂质B，杂质B的化学结构式如下：反应完成后，用摩尔浓度为2M的盐酸调节溶液的pH至2.3±0.1，用于中和未反应的碱，同时析出产物。所述碱性试剂为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。反应温度为75±3℃，反应时间为1-5小时。本专利技术由反式的2-乙氧基-1-[[2’-(2，5-二氢-5-氧-1，2，4-恶二唑-3-基)双苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯(中间体II)与羰基二咪唑(CDI)在溶剂中加热回流，在不加入碱的情况下完成反应，制备得到主要杂质A，杂质A在碱性条件下水解得到杂质B，制备方程式举例如下：传统的制备方法需要利用剧毒的氯甲酸酯类化合物或其他专用试剂来进行制备，工艺毒性大，成本高，产物复杂，分离纯化困难。而本专利技术中用到的中间体II为合成阿齐沙坦过程中的副产物，可以直接用来制备主要杂质A和B，不需要专用的工艺设备。本专利技术选择性高，产物单一，直接利用简单的洗涤或重结晶即可得到预期质量的产品。本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：阿齐沙坦主要杂质A和B的合成解释了杂质产生的原因，有助于我们在合成阿齐沙坦的过程中，设计反应路线，改进反应条件，降低或避免杂质的形成，从而更好地提高产品质量。本专利技术工艺简单，周期短，制备的目标产物产率高，易于纯化。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明，但其并不限制本专利技术的实施。实施例1将10.0g(22.5mmol)中间体II加入100毫升1,4-二氧六环中，加热至回流，缓慢滴加3.84g(23.7mmol，1.05eq)羰基二咪唑的50毫升1,4-二氧六环溶液，滴加完成后，回流反应5小时；停止反应，减压蒸馏除去溶剂；乙酸乙酯溶解剩余物，加入水，搅拌状态下，HCl调节pH至3，静置分层，除去水相；加入水洗涤，分液除去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，除去水相，有机相用冰水浴冷却降温析晶1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，得到杂质A，产率为85％产品通过了质谱和核磁的鉴定：ESI-MS：430.2(M+1)，452.2(M+Na)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.42(3H,t,J＝6Hz),3.71(3H,s),4.62(2H,q,J＝6,12Hz),5.52(2H,s),6.96(2H,d,J＝6Hz),7.20(1H,t,J＝6Hz),7.25(1H,s),7.29-7.34(3H,m),
7.37-7.47(4H,m),7.62(1H,s),7.70(1H,d,J＝6Hz)。13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:14.5,46.4,52.4,66.8,115.7,121.0,123.0,126.1,127.6,128.6,129.3,129.9,136.0,137.3,138.4,139.5,141.7,158.5,166.4,171.2。实施例2将10.0g(22.5mmol)中间体II加入100毫升四氢呋喃中，加热至回流，缓慢滴加4.01g(24.7mmol，1.1eq)羰基二咪唑的50毫升四氢呋喃溶液，滴加完成后，回流反应5小时；停止反应，减压蒸馏除去溶剂；乙酸乙酯溶解剩余物，加入水，搅拌状态下，HCl调节pH至5，静置分层，除去水相；加入水洗涤，分液除去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，除去水相，有机相用冰水浴冷却降温析晶1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，得到杂质A。实施例3将4.3g杂质A加入100mL水中，滴加2N的LiOH水溶液至固体溶解，再加入1mL，升温至75±3℃，反应1小时；停止加热，加入无水乙醇，降温至30℃以下，2M-HCl调节pH至2.3±0.1，慢慢析出白色不溶固体；过滤，纯化水洗涤，用水洗涤三次，每次10mL，干燥，得到杂质B，为白色粉末状固体，产率为99％。产品通过了质谱和核磁的鉴定：ESI-MS：416.2(M+1)，438.2(M+Na)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.41(3H,t,J＝6,12Hz),4.60(2H,q,J＝6,12,6Hz),5.68(2H,s),7.04(2H,q,J＝6,12,12Hz),7.18(1H,t,J＝6,12Hz),7.26(1H,s),7.30-7.38(4H,m),7.41-7.47(2H,m),7.56(1H,d,J＝6Hz),7.64(1H,s),7.68(1H,d,J＝6Hz),13.13(1H,br)。13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:14.5,46.3,66.6,116.8,120.7,121.4,123.5,126.3,127.0,127.5,128.6,129.2,129.9,131.2,136.4,137.3,138.3,139.4,141.7,158.3,167.6,171.1。实施例4将4.3g杂质A加入100mL水中，滴加2N的NaOH水溶液至固体溶解，再加入1mL，升温至75±3℃，反应3小时；停止加热，加入无水乙醇，降温至30℃以下，2M-HCl调节pH＝2.3±0.1，慢慢析出白色不溶固体；过滤，纯化水洗涤，用水洗涤三次，每次10mL，干燥，得到杂质B。实施例5将4.3g杂质A加入100mL水中，滴加2N的KOH水溶液至固体溶解，再加入1mL，升温至75±3℃，反应5小时；停止加热，加入无水乙醇，降温至30℃以下，2M-HCl调节pH＝2.3±0.1，慢慢析出白色
不溶固体；过滤，纯化水洗涤，用水洗涤三次，每次10mL，干燥，得到杂质B。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿齐沙坦杂质A的制备方法，其特征在于：阿齐沙坦中间体II与羰基二咪唑在有机溶剂中加热回流反应，制得杂质A，阿齐沙坦中间体II和杂质A的化学结构式分别如下：

【技术特征摘要】
1.一种阿齐沙坦杂质A的制备方法，其特征在于：阿齐沙坦中间体II与羰基二咪唑在有机溶剂中加热回流反应，制得杂质A，阿齐沙坦中间体II和杂质A的化学结构式分别如下：2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦杂质A的制备方法，其特征在于：阿齐沙坦中间体II与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.05～1.1。3.根据权利要求1所述的阿齐沙坦杂质A的制备方法，其特征在于：有机溶剂为1,4-二氧六环或四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的阿齐沙坦杂质A的制备方法，其特征在于：反应时间为3-10h。5.根据权利要求1所述的阿齐沙坦杂质A的制备方法，其特征在于：反应完成后，用盐酸调节溶液的p...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴辉，郑忠辉，王军，沈红，徐玲，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37