本发明专利技术公开了一种3‑（4‑苯基‑1H‑咪唑‑5‑基）‑1H‑吲哚衍生物及其制备方法和用途，属于杂环化合物技术领域，通过创新性的将具有独特生物活性的N‑哌啶甲酰基基团引入咪唑‑吲哚体系中，并将具有独特生物活性的卤素原子引入3‑（4‑苯基‑1H‑咪唑‑5‑基）‑1H‑吲哚系中，其所合成的3‑（4‑苯基‑1H‑咪唑‑5‑基）‑1H‑吲哚衍生物，具有良好抗肿瘤细胞增值活性，这类3‑（4‑苯基‑1H‑咪唑‑5‑基）‑1H‑吲哚衍生物进一步修饰可作为新型抗肿瘤药物，具有良好的抗非小细胞肺癌（A549）增殖活性，可作为新的抗非小细胞肺癌或者人结肠腺癌药物。
【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及一种3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物及其制备方法和用途，属于杂环化合物
技术介绍
：随着生活环境和方式的变化，人口的老龄化、生存压力的增大，我国恶性肿瘤的发病率不断上升，恶性肿瘤成为第一致死疾病。恶性肿瘤严重危害人类健康，虽可通过手术、化疗、放疗等进行综合治疗，但治愈率仍较低.目前国内外已研究的抗肿瘤药众多，临床常用的亦不下60多种，但疗效不够高，毒副反应较大，继续寻找高效低毒的药物，仍是科学家们研究热点。P53和mdm2蛋白是近几年来抗肿瘤药物研究的重要靶点。根据P53基因与mdm2基因之间存在的负反馈调节，研制出一种高效的p53-mdm2结合抑制剂，从而抑制p53-mdm2结合是激活p53抑癌基因的重要途径。随着计算机辅助药物设计技术的不断创新，设计筛选可得高活性抗肿瘤小分子p53-mdm2结合抑制剂。目前由计算机辅助药物设计技术筛选合成的小分子p53-mdm2结合抑制剂很多，如吲哚类衍生物、咪唑类衍生物、喹啉酮类衍生物等等。随着研究的深入，这些化合物不断的被开发成药物应用于抗肿瘤领域。吲哚类化合物是一类重要的杂环衍生物生物碱，该类化合物的癌症治疗作用得到了普遍的关注。近几年来，众多研究者着力于研究具有抗肿瘤活性的吲哚类化合物。合成方法不断改进与创新。从Fischer合成法、L-B合成法到cu(I)催化法等方法，对于吲哚类化合物的合成研究发展迅速，各种方法的改进与创新推进了吲哚类化合物的合成进展。董肖椿等合成得到了5-亚甲基糠基连接的双吲哚啉-2-酮化合物，樊后兴等合成得到了具有抗肿瘤活性的3-取代-5-氟-1，2-二氢-3H-吲哚-2-酮类化合物，池建文等通过以取代的邻溴苯乙酮和取代苯肼为原料最终得到具有潜在抗肿瘤活性的吲哚并[1，2-b]吲哒唑类化合物。除了吲哚酮类化合物、吲哚并吲哒唑类化合物，还有许多其它吲哚类衍生物，如哒嗪并吲哚类、吲哚卡唑类化合物等等。翟鑫、姜楠等运用一种新型合成方法，3步或4步反应即可得到具抗增值活性的目标产物5H-哒嗪并[4，5-b]吲哚类化合物]。陈苏婷、尤启东等对Li z.Y.，Zhai F.M等人的实验方法进行了改进，优化了吲哚咔唑母核合成的反应条件，通过格氏反应和DDQ氧化环合得到一种新型抗肿瘤吲哚咔唑化合物。目前，非小细胞肺癌在我国恶性肿瘤中较为常见，寻找毒副作用轻，又能有效抑制肿瘤细胞增长，成为了研究的重要方向。基于此，做出本申请。
技术实现思路
：本专利技术第一方面目的是提供一种具有良好抗肿瘤细胞增值活性，尤其是针对非小细胞肺癌具有显著作用的3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物。本专利技术采取的技术方案如下：一种3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物，其结构式如下：式中：X和Y各自独立地选自氢、氯、溴、甲基等原子或原子团，优选为氯或溴原子；R1选自烷基链或取代苯等，优选甲基、乙基、苯环等。R2＝(CH2)nR3，或者R2＝(CH2)nCOR3，n＝1-4，优选n＝2或n＝3，R3选自N-二甲胺、哌嗪基、吗啉基、羟乙基或氨基。以下是较为优选的几种3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物的结构式：本专利技术第二方面目的是提供一种3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以取代苯乙酮为原料，经过碘的非金属催化作用将取代苯乙酮氧化得取代的2-氧代-2-苯基乙醛，将2-氧代-2-苯基乙醛与经过保护性处理合成的6-取代-1-(4-甲氧基)-1H-吲哚，再经偶联作用，与醋酸、醋酸铵反应得中间体6-取代-3-(5-(4-取代苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚，在此基础上在咪唑氮上进行烷基化或者酰基化取代，最后用三氟甲磺酸脱保护，即为3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物。进一步地：(1)、以6-取代吲哚为原料，加对甲氧基氯苄合成保护性结构6-取代-1-(4-甲氧基)-1H-吲哚；在二甲基亚砜中，以取代苯乙酮为原料，经过碘的非金属氧化作用促进2,5-二取代恶唑的SP3官能团化得到取代的2-氧代-2-苯基乙醛；(2)、将取代的2-氧代-2-苯基乙醛与6-取代-1-(4-甲氧基)-1H-吲哚在甲苯回流条件下通过α-偶联得到1-(6-取代-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-(4-取代苯基)乙烷-1,2-二酮；(3)、1-(6-取代-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-(4-取代苯基)乙烷-1,2-二酮在醋酸、醋酸铵、40％乙醛溶液(质量分数)中回流得到化合物6，即6-取代-3-(5-(4-取代苯基)-2-取代-1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚；(4)、6-取代-3-(5-(4-取代苯基)-2-取代-1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚在K2CO3作为缚酸剂的条件下与卤代侧链链接得到中间体，并在三氟甲磺酸的催化下脱保护得目标产物7，即3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物。本专利技术涉及的反应方程式如下：式中：X和Y各自独立地选自氢、氯、溴、甲基等原子或原子团，优选为氯或溴原子；R1选自烷基链或取代苯等，优选甲基、乙基、苯环等。R2＝(CH2)nR3，或者R2＝(CH2)nCOR3，n＝1-4，优选n＝2或n＝3，R3选自N-二甲胺、哌嗪基、吗啉基、羟乙基或氨基。式中化合物1-7的名称如下：化合物1：6-取代吲哚化合物2：6-取代-1-(4-甲氧基)-1H-吲哚化合物3：取代苯乙酮化合物4：取代的2-氧代-2-苯基乙醛化合物5：1-(6-取代-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-(4-取代苯基)乙烷-1,2-二酮化合物6：6-取代-3-(5-(4-取代苯基)-2-取代-1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚化合物7：3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物。本专利技术第三方面目的是提供一种3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其对于抗非小细胞肺癌或者人结肠腺癌具有突出的效果。本专利技术的有益效果如下：本申请所制备的3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物的生物活性十分广泛，主要有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀螨虫、抗炎等。我们创新性的将具有独特生物活性的N-哌啶甲酰基基团引入咪唑-吲哚体系中，并将具有独特生物活性的卤素原子引入3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚系中，其所合成的3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物，具有良好抗肿瘤细胞增值活性，这类3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物进一步修饰可作为新型抗肿瘤药物，具有良好的抗非小细胞肺癌(A549)增殖活性，这种3-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚衍生物进一步修饰可作为新的抗非小细胞肺癌或者人结肠腺癌药物。以下结合具体实施方式对本专利技术作进一步说明。具体实施方式：实施例1：制备6-氯-1-(4-甲氧基)-1H-吲哚。乙醇钠固体(6.5g，64mmol)溶于DMF(25mL)中，4℃冰浴中搅拌，将6-氯-吲哚本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3‑（4‑苯基‑1H‑咪唑‑5‑基）‑1H‑吲哚衍生物，其结构式如下：式中：X和Y各自独立地选自氢、氯、溴或甲基；R1选自烷基链或取代苯；R2=(CH2)nR3，或者R2=(CH2)nCOR3，n=1‑4，R3选自N‑二甲胺、哌嗪基、吗啉基、羟乙基或氨基。
【技术特征摘要】
1.一种3-（4-苯基-1H-咪唑-5-基）-1H-吲哚衍生物，其结构式如下：式中：X和Y各自独立地选自氢、氯、溴或甲基；R1选自烷基链或取代苯；R2=(CH2)nR3，或者R2=(CH2)nCOR3，n=1-4，R3选自N-二甲胺、哌嗪基、吗啉基、羟乙基或氨基。2.根据权利要求1所述的一种3-（4-苯基-1H-咪唑-5-基）-1H-吲哚衍生物，其特征在于：所述3-（4-苯基-1H-咪唑-5-基）-1H-吲哚衍生物选自：。3.一种3-（4-苯基-1H-咪唑-5-基）-1H-吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以取代苯乙酮为原料，经过碘的非金属催化作用将取代苯乙酮氧化得取代的2-氧代-2-苯基乙醛，将2-氧代-2-苯基乙醛与经过保护性处理合成的6-取代-1 -（4-甲氧基）-1H-吲哚，再经偶联作用，与醋酸和醋酸铵反应得中间体6-取代-3-（5-（4-取代苯基）-2-取代-1H-咪唑-4-基）-1-（4-甲氧基苄基）-1H-吲哚，在此基础上在咪唑氮上进行烷基化或者酰基化取代，最后用三氟甲磺酸脱保护，即为3-（4-苯基-1H-咪唑-5-基）-1H-吲哚衍生物。4.根据权利要求3所述的一种3-（4-苯基-1H-咪唑-5-基）-1H-吲哚衍生物的制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡纯琦，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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