硝基咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的用途技术

本发明专利技术公开了一类硝基咪唑类化合物，其是通式(I)化合物或其光学异构体、或药学上可接受的盐；通式(I)中，n表示1～4之间的整数；L为O，S,NH或化学键；X为C或N；R1为氢或C1-6烷基；R2和R3相同或不相同，分别独立选自氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-4烷基，C3-6环烷基或C1-4烷氧基；R4为芳环或至少含有一个选自N，O或S杂原子的杂芳环；A选自饱和的或不饱和的C5-7环烷基，C8-10并环烷基，C7-9桥环烷基，C7-11螺环烷基。此外，本发明专利技术还公开了上述化合物的制备方法及其在制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
硝基咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的用途
本专利技术属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型硝基咪唑类化合物，及其制备方法，及将该类化合物用于治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病。
技术介绍
结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)感染引起的，是人类最古老的疾病之一，时至今日，结核仍严重危害着人类的健康。根据WHO的统计，世界约有1/3的人感染过结核杆菌，结核是导致死亡人数最多的感染性疾病。目前结核疾病的治疗主要采用几种一线药物如异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合用药的方法。这种治疗方法存在以下缺点：治疗周期长，通常需要半年以上；不良反应较为严重，如利福平和异烟肼联合用药有可能导致严重的肝毒性，乙胺丁醇可导致视神经损害；对耐药性结核杆菌特别是多药耐药结核杆菌(MDR－TB)效果不好甚至无效。鉴于以上情形，目前迫切需要开发出新型的抗结核药物。这种新型的药物应当具有以下特征：对耐药菌，特别是多药耐药菌有效；与目前使用的一线抗结核药物可以联合用药；具有理想的代谢性质，能够口服给药。WO9701562公布了许多硝基咪唑类化合物，代表化合物PA-824，具有全新的作用机制，可用于治疗结核。然而，PA-824由于其水溶解性小,生物利用度低,口服给药时需要制成复杂的片剂配方，且需要进一步提高其抗结核活性[Bioorg.Med.Chem.Lett,2008,18(7),2256-2262.]。日本大冢制药株式会社(OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd)的OPC-67683[J.Med.Chem.,2006,49(26),7854-7860.]，作用机制类似于PA-824，用于治疗结核。该化合物于2014年5月获得欧盟委员会的上市批准，用于成人耐多药肺结核病(MDR-TB)患者的治疗。虽然化合物活性较强，但具有和PA-824同样的问题，该化合物在水中溶解度很小，导致口服生物利用度很低。同时PA-824和OPC-67683对hERG钾电流抑制活性很强，临床产生QT-QTc间期延长的副作用，存在严重的心脏毒性问题。为此,本专利技术的目的就是提供一种没有hERG抑制活性、抗菌活性更强、水溶性改善的新型硝基咪唑类抗结核化合物,以克服该类化合物目前普遍存在的严重缺陷，开发出新一代候选药物。PA-824和OPC-67683结构式
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类结构通式如(I)所示的新型抗结核化合物，或其光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐。本专利技术的第二方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其各种光学异构体药学上可接受的无机或有机盐的制备方法。本专利技术的第三方面，提供了本专利技术的上述化合物、或其各光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐用于制备治疗结核杆菌感染引起的疾病、特别是多药耐药结核杆菌引起的感染性疾病的药物中的应用。本专利技术的第四方面提供了一种药物组合物，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及本专利技术的式(I)化合物、或其各光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐做为活性成分。在本专利技术的第一方面，提供了一类新型硝基咪唑类化合物，其是下述通式(I)化合物或其光学异构体、或药学上可接受的盐类(无机或有机盐)；通式(I)中，n表示1～4之间的整数；L为O，S,NH或化学键；X为C或N；R1为氢或C1-6烷基；R2和R3可以相同也可以不相同，分别独立选自氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-4烷基，C3-6环烷基或C1-4烷氧基；R4为芳环或至少含有一个选自N，O或S杂原子的杂芳环，所述芳环或芳杂环是未取代的或任意被一至三个独立选自氰基，CF3，OCF3，卤素，甲基或甲氧基的基团所取代；A可以选自饱和的或不饱和的C5-7环烷基，C8-10并环烷基，C7-9桥环烷基，C7-11螺环烷基，其环烷基中至少有一个碳原子被氮原子取代且通过氮原子和杂芳环(吡啶或嘧啶)相连，上述环烷基可以被一个或多个氟，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基基团取代。所述药学上可接受的盐包括：通式(I)所示的化合物与酸形成的盐；其中，酸包括：无机酸、有机酸或酸性氨基酸；所述无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸或苯磺酸；所述酸性氨基酸包括：天冬氨酸或谷氨酸。除非有特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。“环烷基”指3至6元全碳单环脂肪烃基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己二烯等。更优选的是环丙基和环丁基。“烷氧基”指通过醚氧原子键合到分子其余部分的烷基。代表性的烷氧基为具有1-4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。如本文所用，“烷氧基”包括未取代和取代的烷氧基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷氧基。优选的烷氧基选自OCH3，OCF3，CHF2O，CF3CH2O，iPrO，nPrO，iBuO，cPrO，nBuO或tBuO。“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子系统的芳环，包括碳环芳基、杂芳基。“卤素”指氟、氯、溴或碘。“化学键”是指纯净物分子内或晶体内相邻两个或多个原子(或离子)间强烈的相互作用力的统称。上述“C8-10并环烷基”是指两个环共用两个环原子的环烷基。例如：上述结构为更好理解“并环结构”的例证，但并非是对于“并环结构”的限制。上述“C7-9桥环烷基”是指两个环共用二个或以上环原子的环烷基。例如，以上结构为更好理解“桥环烷基”的例证，但并非是对于“桥环烷基”的限制。上述“C7-11螺环烷基”是指两个环共用一个环原子的环烷基。例如：上述结构为更好理解“螺环烷基”的例证，但并非是对于“螺环烷基”的限制。本专利技术的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本专利技术的范围之内。本专利技术意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。本文所用“药学上可接受的盐”是指只要是药学上可以接受的盐就没有特别的限定，包括无机盐和有机盐。具体地可列举本专利技术化合物与酸形成的盐，适合成盐的酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。本专利技术人经过广泛的研究，合成并筛选了大量的化合物，首次发现式(I)化合物对结核杆菌具有很强的抑制活性，特别适合用于制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病药物。本专利技术人本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类硝基咪唑类化合物，其是下述通式(I)化合物或其光学异构体、或药学上可接受的盐：通式(I)中，n表示1～4之间的整数；L为O，S,NH或化学键；X为C或N；R1为氢或C1‑6烷基；R2和R3相同或不相同，分别独立选自氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1‑4烷基，C3‑6环烷基或C1‑4烷氧基；R4为芳环或至少含有一个选自N，O或S杂原子的杂芳环，所述芳环或芳杂环是未取代的或任意被一至三个独立选自氰基，CF3，OCF3，卤素，甲基或甲氧基的基团所取代；A选自饱和的或不饱和的C5‑7环烷基，C8‑10并环烷基，C7‑9桥环烷基，C7‑11螺环烷基，其环烷基中至少有一个碳原子被氮原子取代且通过氮原子和杂芳环相连，上述环烷基被一个或多个氟，氰基，羟基，C1‑4烷基，C1‑4烷氧基基团取代。

【技术特征摘要】
1.一类硝基咪唑类化合物，其是下述通式(I)化合物或其光学异构体、或药学上可接受的盐：通式(I)中，n表示1～4之间的整数；L为O，S,NH或化学键；X为C或N；R1为氢或C1-6烷基；R2和R3相同或不相同，分别独立选自氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4为被一个至三个CF3或OCF3取代的芳环；A选自饱和的C5-7环烷基，C8-10并环烷基，C7-9桥环烷基，C7-11螺环烷基，其环烷基中至少有一个碳原子被氮原子取代且通过氮原子和杂芳环相连，上述环烷基被一个或多个氟，氰基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基基团取代。2.如权利要求1所述的硝基咪唑类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括：通式(I)所示的化合物与酸形成的盐；其中，酸包括：无机酸、有机酸或酸性氨基酸；所述无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸或苯磺酸；所述酸性氨基酸包括：天冬氨酸或谷氨酸。3.如权利要求1所述的硝基咪唑类化合物，其特征在于，所述化合物为下述式1化合物，式2化合物，式3化合物，式4化合物，式5化合物，式6化合物，式7化合物，式8化合物，式9化合物，式10化合物，式11化合物，式12化合物，式13化合物，式14化合物，式15化合物，式16化合物，式17化合物，式18化合物，式19化合物，式20化合物，式21化合物，式22化合物，式23化合物，式24化合物，式25化合物，式26化合物，式27化合物，式28化合物，式29化合物，式30化合物，式31化合物，式36化合物，式37化合物，式38化合物，式39化合物，式40化合物，式41化合物，式42化合物，式43化合物，式44化合物，式45化合物，式46化合物，式47化合物，式48化合物，式49化合物，式50化合物：4.一种硝基咪唑类化合物的制备方法，其反应式如下：该方法包括如下步骤：(1)在20℃～150℃或溶剂回流温度下，原料I-1-1-I-1-2和I-2-1-I-2-21在溶剂中并在碱性条件下发生取代反应1～24小时得到中间体I-3-1-I-3-35；所述溶剂选自乙腈、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲亚砜和水中的一种或多种；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、三乙胺、或二异丙基乙胺；(2)中间体I-3-1-I-3-35在溶剂中和胺I-4在碱性条件下反应形成亚胺中间态，再在还原试剂的存在下进行还原胺化反应1～24小时得到化合物1-化合物31；所述化合物1-化合物31分别为权利要求3中所述的式1化合物-式31化合物；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环、二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚和水中的一种或多种；所述碱选自吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，所述还原试剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠，或三乙酰氧基硼氢化钠。5.一种硝基咪唑类化合物的制备方法，其反应式如下：该方法包括如下步骤：(1)在20℃～150℃或溶剂回流温度下，原料II-1-1-II-1-8和I-2-4在溶剂中发生取代反应1～24小时得到中间体II-2-1-II-2-8；所述溶剂选自乙腈、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲亚砜和水中的一种或多种；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾、三乙胺、或二异丙基乙胺；(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵传生，张冰宾，周同瑞，王天才，孙俊，樊后兴，
申请(专利权)人：上海阳帆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31