抗菌的环戊二烯并[C]吡咯取代的3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶酮制造技术

本发明专利技术涉及抗菌的环戊二烯并[C]吡咯取代的3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶酮。本发明专利技术涉及抑制FabI酶活性的新的式(I)化合物，其因此可用于治疗细菌感染。其进一步涉及包括这些化合物的药用组合物，及制备这些化合物的化学方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2012年8月10日，申请号为201280038643.4(国际申请号为PCT/EP2012/065733)，专利技术名称为“抗菌的环戊二烯并[C]吡咯取代的3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶酮”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及抑制FabI酶活性的新的式(I)化合物，其因此可用于治疗细菌感染。其进一步涉及包括这些化合物的药用组合物，及制备这些化合物的化学方法。
技术介绍
本专利技术的化合物为抑制FabI蛋白的抗菌化合物，FabI蛋白为脂肪酸生物合成路径中的一种NADH-依赖性烯酰基-酰基载体蛋白(ACP)还原酶。脂肪酸合成酶(FAS)涉及所有生物体中饱和脂肪酸的整体生物合成路径，但FAS的结构组织在其中却差异很大。脊椎动物和酵母菌的不同的FAS特性为所有的酶活性被编码在一或二条多肽链上，且该酰基载体蛋白(ACP)以复合物的形式存在。相反，在细菌的FAS中，各合成步骤由不同的单功能酶催化，且ACP为一离散蛋白(discreteprotein)。因此，有可能通过使用抑制剂阻断其中一个合成步骤而选择性抑制细菌的FAS。NADH-依赖性烯酰基-ACP还原酶(FabI)涉及牵涉各细菌脂肪酸生物合成循环中四个反应步骤的最后一个步骤。因此，FabI酶为细菌脂肪酸生物合成的整个合成路径中的生物合成酶。已显示FabI酶构成主要病原，例如大肠杆菌(E.Coli)中的必要靶标(Heath等人,J.Biol.Chem.1995,270,26538;Bergler等人,Eur.J.Biochem.2000,275,4654)。因此，抑制FabI的化合物可用作抗菌剂。具有FabI酶抑制活性的化合物已公开于WO-01/26652、WO-01/26654和WO-01/27103中。具有FabI抑制活性的取代的萘啶酮(naphthyridinone)化合物已公开于WO-03/088897、WO-2007/043835和WO-2008/098374中。国际专利申请号WO2007/053131公开了可能用作FabI抑制剂的各种化合物。国际专利申请号WO2011/061214也公开了可能用作FabI抑制剂的各种化合物。然而，这些文件中没有一篇公开了直接与α位连接烯烃的羰基基团相连接的稠合双环部分。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)化合物其中A代表–C≡C–或;键代表单键或双键，X代表碳或氮，且当X代表氮时，则键代表单键；Z1代表CH或N；R1为氢、C1-4烷基或卤素；R2为氢、C1-4烷基或卤素；R3为氢、C1-6烷基、羟基或卤素；R4为氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-4烷氧基羰基；氨基羰基；单-或二(C1-4烷基)-氨基羰基；芳基；芳氧基；芳基羰基；芳基磺酰基；杂芳基；由氰基取代的C1-6烷基；由芳基或芳氧基取代的C1-6烷基；或由杂芳基取代的C1-6烷基；芳基为苯基；被一、二或三个各自分别选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤素C1-4烷基、多卤素C1-4烷氧基、氰基、硝基和氨基的取代基取代的苯基；杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基、四氢噻吩基或喹啉基，其中各杂芳基可被一或二个各自独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基或苯基的取代基取代；或其药学上可接受的酸加成盐。如在前述定义中所用的：-卤素为氟、氯、溴和碘的统称；-C1-4烷基定义为具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；-C1-6烷基意欲包括C1-4烷基和具有5或6个碳原子的其较长链的类似物，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；-多卤代C1-4烷基定义为被2至6个卤原子取代的多卤代取代的C1-4烷基(如上文所定义)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等。如在说明书中所用的，当使用术语“式(I)化合物”时，其意欲也包括式(I)化合物能形成的药用加成盐及式(I)化合物的溶剂化物或式(I)化合物能形成的药学上可接受的加成盐。“式(I)化合物”的定义在文中包括所有的式(I)化合物的立体异构体，或者作为纯的立体异构体，或者作为二或更多种立体异构体的混合物。对映体为相互为不能重迭的镜像的立体异构体。对映体对的1:1混合物为外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为非对映体的立体异构体，即它们并非为镜像关系。如果化合物含有双取代环烷基，则取代基可为顺式或反式构型。因此，本专利技术包括对映体、非对映异构体、外消旋体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。绝对构型根据Cahn-Ingold-Prelog系统确定。不对称碳的构型规定为R或S。其绝对构型未知的拆分化合物可依照其中它们旋转平面偏振光的方向指定为(+)或(-)。当鉴别出特定的立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上无，即带有低于50%，优选地低于20%，更优选地低于10%，甚更优选地低于5%，特别是低于2%及最优选地低于1%的其它异构体。因此，当式(I)化合物例如被指明为(R)时，这意味着该化合物基本上无(S)异构体；当式(I)化合物例如被指出为E時，这意味着该化合物基本上无Z异构体；当式(I)化合物例如被指明为顺式時，这意味着该化合物基本上无反式异构体。上文或下文的术语“立体异构体”或“立体化学异构形式”可交换地使用。式(I)化合物及用于其制备的中间体的绝对立体化学构型可容易地由本领域技术人员使用熟知的方法，例如X-光衍射来测定。某些式(I)化合物也可以其互变异构形式存在，这样的形式虽然在上式中未明确地指出，但打算包括在本专利技术范围内。此外，某些式(I)化合物和用于其制备的某些中间体可以多形性存在。应该理解，本专利技术涵盖任何具有可用于治疗上文所提及病症的特性的多晶型物。如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意欲包括式(I)化合物所能形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可方便地通过将碱形式以这样的适合的酸处理来制得。适合的酸包括，例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(如丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，该化合物为或其药学上可接受的酸加成盐。

【技术特征摘要】
2011.08.10 EP 11177119.21.一种化合物，该化合物为
或其药学上可接受的酸加成盐。
2.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的根据权利要求1所述
的化合物。
3.一种制备根据权利要求2所述的药用组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：JEG圭尔勒蒙特，DFA兰科伊斯，MMS莫特，A考尔，WMA巴勒曼斯，EPA阿诺特，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE