三环苯并氧杂硼化合物、其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种新的三环苯并氧杂硼衍生物、其制备方法以及包括作为活性成分的所述三环苯并氧杂硼衍生物的抗生素药物组合物的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新的三环苯并氧杂硼(benzoxaborole)衍生物、其制备方法以及 包括作为活性成分的该三环苯并氧杂硼衍生物的抗生素的应用，尤其涉及抗革兰氏阴性菌 的抗生素的应用。
技术介绍
在20世纪60年代至20世纪80年代期间一直在积极开发针对革兰氏阴性菌的治疗 剂。然而，因为由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)感染的社会 问题而引起的对革兰氏阳性菌的兴趣增加，自20世纪90年代以来没有再研究革兰氏阴性 菌。自20世纪00年代后期以来，出现了越来越多的关于针对多药耐药革兰氏阴性菌的治疗 剂缺乏的警告，因此，最近它们再次受到了极大的关注。 目前，有许多用于治疗革兰氏阴性菌感染的药物，但它们对多药耐药的革兰氏阴 性菌无效。由于对包括多药耐药革兰氏阴性菌的革兰氏阴性菌有效的药物的需求不断增 长，许多制药公司关注于此，但正在开发中的抗生素不是很多。另外，无法治疗的耐已知抗 生素的菌株的数量在不断增加，导致严重的社会问题。因此，需要开发新的广谱抗生素。 在细菌的蛋白质合成中，通过ATP活化氨基酸，形成结合到氨酰基t-RNA合成酶上 的氨酰基AMP，该氨基酸转移到t-RNA。因此，发生t-RNA负载，在这个时候，该酶，氨酰基叔t-RNA合成酶，可以为抗生素的靶。 2010年，报道了针对亮氨酰t-RNA合成酶的新的0B0RT(氧硼戊环(Oxaborole)t-RNA捕获)机制。这是一种关于针对t-RNA捕获，氧硼戊环化合物通过共价键结合到亮氨酰t-RNA合成酶的编辑域并结合到t-RNA的末端A76的新机制。由于真核和细菌编辑域之间的结 构差异，具有选择性。因此，可以开发亮氨酰t-RNA合成酶抑制剂作为有效抗革兰氏阴性菌 的药物。 苯并氧杂硼化合物不是发酵产物而是新合成的抗生素并且具有不同结构的其衍 生物是已知的。在US2006/0234981和US2007/0155699中将含硼化合物如氧硼戊环描述为有 用的抗生素物质。另外，在W〇 2008/157726、W02009/140309、W02011/060196、W0 2012/ 033858和W02013/093615中也描述了苯并氧杂硼衍生物。 W02008/157726仅特别提到在三环苯并氧杂硼的7位、8位不具有取代基的衍生物 (化合物A)，例如(7,8_二氢-2H-1，6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并奧-2-基)N-甲胺。此三环 苯并氧杂硼化合物表现出针对多种革兰氏阴性菌的弱抗菌活性，并且还表现出针对鲍曼不 动杆菌(Acinetobacter baumannii)特别是耐碳青霉稀鲍曼不动杆菌的很小的抗菌活性。 W02013/093615仅公开了在三环苯并氧杂硼的8位具有取代基的化合物和在三环 苯并氧杂硼的7位以羟甲基基团取代的化合物的具体合成实例。 因此，目前迫切需要选择性地结合到革兰氏阴性菌上来表现其功能活性且使副作 用最小化的新的苯并氧杂硼化合物以及包括该苯并氧杂硼化合物的、用于治疗革兰氏阴性 菌感染，特别是治疗已成为严重威胁的多药耐药革兰氏阴性菌的治疗剂。
技术实现思路
技术问题 本专利技术的一个目的是提供一种新的三环苯并氧杂硼化合物。 本专利技术的另一个目的是提供新的三环苯并氧杂硼化合物的制备方法。 本专利技术的再一个目的是提供针对包括多药耐药革兰氏阴性菌的革兰氏阴性菌的 抗生素，其中，所述抗生素包括作为活性成分的新的三环苯并氧杂硼化合物。本专利技术的化合 物选择性地结合到革兰氏阴性细菌上来表现其功能活性，从而使副作用最小化。本专利技术的 另外的目的是提供使用根据本专利技术的三环苯并氧杂硼化合物针对革兰氏阴性菌的抗菌、灭 菌或者杀菌方法。 本专利技术另外的目的是提供用于预防或治疗革兰氏阴性细感染的方法，包括给予受 试者治疗有效量的根据本专利技术的三环苯并氧杂硼化合物的步骤。 本专利技术的再一个目的是提供针对革兰氏阴性菌的根据本专利技术的三环苯并氧杂硼 化合物的抗菌、灭菌或杀菌应用。 本专利技术的另外的目的是提供根据本专利技术的三环苯并氧杂硼化合物在预防或治疗 革兰氏阴性菌感染中的应用。技术方案本专利技术提供了由以下化学式1表示的三环苯并氧杂硼化合物，其异构体，或其药学 上可接受的盐。在另一种实施方式中，本专利技术提供了针对革兰氏阴性菌的抗生素药物组合物，其 包括作为活性成分的化学式1的化合物，其异构体或其药学上可接受的盐。优选地，所述革 兰氏阴性菌可以是鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanni i )、弗氏枸橡酸杆菌 (Citrobacter freundii )、大肠杆菌（Escherichia coli )，阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯菌（Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、 绿胺杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、奇异变形杆菌 (Proteus mirabi 1 is)、淋球菌（Neisseria gonorrhoeae)或粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens)。革兰氏阴性菌可以是耐碳青霉稀革兰氏阴性菌。本专利技术人已经研究了对细菌感染具有治疗作用的苯并氧杂硼化合物，并且他们已 经制备了在体外具有等同于或高于已知物质的抗菌作用并且在体内具有针对革兰氏阴性 菌的优异的抗菌作用的化合物，并且他们还发现这种化合物可以更有效地用作针对革兰氏 阴性菌感染的治疗剂，从而完成了本专利技术。 具体地，相比于已知的（8-甲基-7,8-二氢-2H_1，6,9-三氧杂-9a_硼杂苯并 奧-2-基）甲胺盐酸盐，发现本专利技术的化合物表现出针对多种革兰氏阴性菌特别是耐碳青霉 烯鲍曼不动杆菌的强有效的体外抗菌活性，并且在体内药效试验模型中表现出针对细菌感 染的优异的治疗作用。此外，相比于已知的（（2S，8R)-2-(氨甲基)-7,8_二氢-2H-1，6,9-三 氧杂-9a-硼杂苯并奧-8-基）甲醇盐酸盐，发现本专利技术的化合物显示出针对包括鲍曼不 动杆菌的主要致病细菌的强的体外抗菌活性，并且在体内药效试验模型中表现出针对细菌 感染的优异治疗效果。 因此，本专利技术想要提供选择性结合到革兰氏阴性菌来显示其功能活性和使副作用 最小化的新的苯并氧杂硼化合物和用于治疗包括鲍曼不动杆菌的革兰氏阴性菌感染的包 括该苯并氧杂硼化合物的抗生素和/或治疗剂。 下面将简要地说明本文所用的术语。 如本文所使用，术语"药学上可接受的盐"是指不引起被给予该化合物的生物体显 著刺激的化合物并且不消除化合物的生物活性和性质的盐，以及在本专利技术中，共同地指保 留化学式1的化合物的生物有效性和性质，优选在制药、生物或其它性质方面优选的任何 盐。药学上可接受的盐可以包括由能够形成非毒性酸加成盐的酸形成的酸加成盐，其含有 药物上可接受的阴离子，所述酸例如，无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等； 有机碳酸，如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由化学式1表示的三环苯并氧杂硼化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金舜会，任元彬，河承范，朴正祥，金敉延，崔成鹤，成铉贞，
申请(专利权)人：东亚ST株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR