本发明专利技术涉及一种全新的且具有对胰高血糖素样肽
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】持续型GLP
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1以及胰高血糖素受体双重激动剂
[0001]本专利技术涉及一种对GLP
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1以及胰高血糖素受体双重激动剂的药代动力学活性进行改善的酰化胃泌酸调节肽类似物以及包含所述酰化胃泌酸调节肽类似物的可用于预防或治疗肥胖以及超重或伴有所述症状的非胰岛素依赖型糖尿病的药学组合物。
技术介绍
[0002]代谢性疾病(Metabolic Disease，Metabolic Syndrome)是指因为如葡萄糖、脂肪以及蛋白质等的代谢异常而导致的疾病，主要是对因为葡萄糖以及脂肪代谢异常而诱发的如癌症、糖尿病、骨代谢疾病、脂肪肝、配胖以及心血管疾病等的统称。于2001年发表的美国国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program；NCEP)的成人治疗组第三次指南(adult treatment panel III，ATP III)或于2012年发表的国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation；IDF)的代谢性疾病诊断标准如下所述。当出现
①
男性腰围达到102或94cm(分别对应NCEP或IDF)或女性腰围达到88或80cm(分别对应NCEP或IDF)以上的腹部肥胖症、
②
甘油三酯(triglycerides)达到150mg/dL以上的高甘油三酯血症、
③
男性高密度脂蛋白(HDL)胆固醇达到40mg/dL以下或女性达到50mg/dL以下、
④<br/>血压达到130/85mmHg以上的高血压症或
⑤
空腹血糖(fasting glucose)达到110mg/dL以上等五个危险因子中的三个以上时，可以分类为代谢性疾病。
[0003]世界卫生组织(World Health Organization；WHO)的报告指出，全世界的肥胖患病率在1980年到2014年之间增加了2倍以上，直至2014年为止，18岁以上的成人中的超重人数达到39％(男性为38％，女性为40％)，而肥胖人数达到13％(男性为11％，女性为15％)。如上所述的肥胖以及超重的根本原因在于卡路里的摄入与消耗之间的能量不均衡，通常认为高脂肪且高能量密度的饮食习惯、现代社会的工作性质、交通手段的变化以及城市化的推进等所导致的身体活动的减少是导致肥胖的危险因素。
[0004]此外，在伴随肥胖出现的疾病中，糖尿病的发病率也呈现出了快速增加的趋势，在18岁以上的成人中的发病率从1980年的4.7％上升到了2015年的8.5％。糖尿病的发病率在中产阶级以及低收入国家中的增加更为快速，是导致如失明、肾功能不全、心脏麻痹以及脑卒中等的主要原因。
[0005]胰高血糖素是一种从胰腺的α细胞生产的激素，通常来讲起到合成新的葡萄糖以及通过对储藏在肝脏中的糖原进行分解而升高血糖的作用。目前已经得知，当所储藏的糖原枯竭时，胰高血糖素可以在肝脏以及肾脏中重新合成葡萄糖、抑制食欲并通过将所储藏的甘油三酯(Triglyceride)分解成脂肪酸而增加能量代谢量，从而对体重的降低造成影响(Diabetes.co.uk.the global diabetes community,Anim Sci J.2016；87(9):1090
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1098)。
[0006]胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1，Glucagon
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likepeptide
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1)作为胰高血糖素衍生物之一，是可以起到血糖降低作用的肽激素。有报告指出，是从餐后小肠的L
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细胞分泌，半衰期只有短短的2分钟，当在葡萄糖的作用下分泌增加时，会诱导胰腺的β细胞分泌胰岛素，从而
最终起到调节血糖并改善β细胞功能的作用。此外，还具有阻碍胰高血糖素的分泌、抑制胃排空以及减少食物摄入的功能(Physiol Rev.2007；87(4):1409
‑
1439)。
[0007]Novo Nordisk的利拉鲁肽(Liraglutide)是一种针对2型糖尿病以及肥胖适应症开发的治疗剂，是每天注射一次的人体GLP
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1衍生物。Liraglutide是一种持续型GLP
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1受体激动剂，可以通过结合到与内源性GLP
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1相同的受体而促进胰岛素的分泌，从而通过调节血糖并降低食欲而起到抑制体重的增加并降低甘油三酯的作用，对于2型糖尿病以Victoza的商品名而对于肥胖症以Saxenda的商品名在美国以及欧洲开始销售(Expert Rev Cardiovasc Ther.2015；13(7):753
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767)。除了Liraglutide之外，还开发出了如艾塞那肽(Exenatide)、利西拉来(Lixisenatide)、阿必鲁肽(Albiglutide)、杜拉鲁肽(Dulaglutide)以及索马鲁肽(Semaglutide)等糖尿病治疗剂。但是，有报告指出，如上所述的GLP
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1受体激动剂具有如恶心、呕吐、食欲降低、头痛、便秘、腹部膨胀感等(Korean J Med.2014；87(1):9
‑
13)副作用。
[0008]胃泌酸调节素作为衍生自胰高血糖素的前驱体即胰高血糖素原(proglugacon)的肽，由包括胰高血糖素的完整的29个氨基酸序列的37个氨基酸肽构成，具有同时与GLP
‑
1结合的双重作用。有报告指出，胃泌酸调节素在非临床试验中可以提升饲料摄入量、降低体重、增加能量消耗并提升糖代谢(Diabetes.2009；58(10):2258
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2266)，而且在临床试验中为超重以及肥胖患者每天三次进行四周的皮下给药时呈现出了平均2.3kg的体重降低效果(Diabetes.2005；54:2390
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2395)，与安慰剂组相比观察到了明显的胰岛素分泌以及血糖降低效果(Diabetes.2013；62(Suppl.1):A48)，而在另一个临床试验中，观察到了在持续注射胃泌酸调节素时可以在没有呕吐或促进食欲等副作用的情况下减少能量的摄入(J Clin Endocrinol Metab.2003；88:4696
‑
4701)，因为胃泌酸调节素可以呈现出如血糖调节、减少食物摄入以及提升饱腹感等功能，因此作为以治疗肥胖以及调节血糖为目的的全新的治疗方法备受人们的关注(Molecular metabolism.2014；3:241
‑
251)。
[0009]但是，胃泌酸调节素与GLP
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1相同，会在二肽基肽酶
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IV(Dipeptidyl peptidase
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IV；DPP
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IV)的作用下发生裂解，从而在生体内不稳定且具有极短的半衰期(J Biol Ch本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种下述化学式I的酰化胃泌酸调节肽类似物：<化学式I>His
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Aib
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Gln
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Gly
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Thr
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Phe
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Thr
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Ser
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Asp
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X1‑
Ser
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Lys
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Tyr
‑
Leu
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Asp
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Arg
‑
Arg
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Ala
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Gln
‑
Asp
‑
Phe
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Val
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Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Met
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Asn
‑
Thr
‑
Lys
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Glu
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Tyr
‑
Glu
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X2‑
Glu
‑
Tyr
‑
Glu(SEQ IDNO.14)在所述化学式中，X1是功能化的Lys，是[(2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]
‑
[γ
‑
谷氨酰基]
‑
[十八酰基]([(2
‑
(2
‑
(2
‑
aminoethoxy)ethoxy)acetoyl)2]
‑
[gamma glutamyl]
‑
[octa...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁在盛，李庚锡，蔡洧娜，金泰亨，郑日熏，柳采林，李大荣，
申请(专利权)人：东亚ST株式会社，
类型：发明
国别省市：
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